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2007-08-30
Dictionnaire médical

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Phénylcétonurie

La phénylcétonurie est une maladie génétique grave en relation avec un trouble du métabolisme de la phénylalanine (acide aminé d'origine alimentaire). Elle affecte un nouveau-né sur 16 000 et est responsable d'une arriération mentale progressive en absence de traitement approprié.


Historique

La phénylcétonurie a été découverte par le médecin norvégien Ivar Asbjørn Følling, en 1934, lorsqu'il a observé que l'hyperphénylalaninémie (HPA) était associée à un retard mental. En Norvège, cette maladie est appelée maladie de Følling, d'après celui qui l'a découverte. Les patients atteints de cette maladie ne peuvent manger certains aliments comme le chocolat, le lait etc...


Génétique

Dans les cellules du foie, une enzyme, la PAH (phénylalanine hydroxylase), permet de transformer la phénylalanine en excès en tyrosine (autre acide aminé). Chez les individus phénylcétonuriques, le gène responsable de la PAH est défectueux. C'est un trait héréditaire autosome récessif. Il existe une variante plus rare, dans laquelle la PAH est normale, mais où son cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4) n'est pas synthétisé par le patient.

Chez les phénylcétonuriques, la transformation de la phénylalanine ne peut se produire et laphénylalanine s'accumule alors dans le sang alors que le taux de tyrosine est abaissé. L'excès de phénylalanine dans le sang est toxique pour le système nerveux, et perturbe le développement du cerveau de l'enfant, entraînant un retard mental. L'abaissement des taux de tyrosine entraîne un abaissement de la production de mélanine, ce qui fait que les enfants atteints ont tendance à avoir des cheveux, un teint et des yeux pâles. L'excès de phénylalanine est converti en phénylcétones (en particulier l'acide phénylpyruvique) qui seront excrétés dans l'urine, d'où le nom de la maladie. La sueur et l'urine de l'enfant atteint ont une odeur typique due à la présence de cétones.


Représentation génétique

Le gène détenant l'information sur la fabrication de la PAH présente dans l'espèce humaine plusieurs allèles. Il est localisé sur le chromosome 12.

Allèle normal : ACAATACCTCGGCCC

Individu atteint:ACAATACCTTGGCCC

L'individu atteint présente une différence au dixième nucléotide.


Diagnostic

Le problème est aisément détectable dans les jours qui suivent la naissance grâce à un petit échantillon de sang : le test de Guthrie du nom de Robert Guthrie, le médecin qui mit ce test au point. Pour cela, le dépistage de la phénylcétonurie est pratiqué en routine dans la plupart des pays industrialisés (combiné en général avec l'examen de la fonction thyroïdienne et d'autres maladies métaboliques.

Autrefois le diagnostic se faisait par la constatation de certains symptômes et la présence dans l'urine de produits alternatifs du métabolisme. Aujourd'hui, la recherche de la présence d'une phénylcétonurie constitue l'exemple type d'un screening raisonnable, c'est-à-dire d'un examen de dépistage pour reconnaître de façon précoce une maladie. Le test de Guthrie est ainsi un examen simple, sans complication, bon marché et rapide, qui conduit à diagnostiquer de façon certaine et à temps une maladie grave mais pour laquelle il existe une stratégie de traitement appropriée et bien nette. Ce qui est essentiel, c'est que tous les nouveau-nés soient examinés dès les premiers jours de vie. Ce screening pour nouveau-nés est en usage en Autriche depuis 1966 et chaque année de 8 à 10 nouveaux cas sont diagnostiqués et peuvent recevoir le traitement correspondant. En Allemagne, le test de Guthrie a été depuis remplacé par la spectrométrie de masse en tandem qui permet d'élargir le screening des nouveau-nés aux autres désordres du métabolisme des acides aminés ainsi qu'à différentes autres maladies congénitales et curables.

Après avoir constaté le résultat par le screening, on procède encore à une définition par chromatographie sur colonne de la concentration de phénylalanine pour confirmation. Avant de commencer un régime, il faut d'abord un test de charge de tétrahydrobioptérine, un contrôle dans l'urine de la bioptérine et de la néopterine ainsi qu'une définition de l'activité de l'enzyme dihydroptéridinereductase (DHPR) dans les globules rouges (érythrocytes) pour exclure une phénylcétonurie atypique, puisque celle-ci réclame une autre thérapie.

Un diagnostic prénatal qui consiste en un examen du liquide amniotique (amniocentèse) permet dès la grossesse de constater chez des mères présentant une phénylcétonurie si l'enfant à naître est lui-même porteur de ce défaut du métabolisme. Puisque la maladie se transmet de façon récessive, un père sain peut être porteur de cette mutation génétique. En pareil cas il y aurait pour l'enfant, au cas où la mère serait atteinte, un risque de 50% de contracter la maladie d'après le phénotype, puisque l'enfant recevra automatiquement la tare de sa mère, et avec une probabilité de 50% celle du père hétérozygote.


Données

Taux de phénylalanine dans les urines et dans le sang:

Concentration normale de Phénylalanine (mg/100ml) dans le plasma: 1 à 2
Concentration normale de Phénylalanine (mg/100ml) dans les urines: 30

Concentration chez un malade de Phénylalanine (mg/100ml) dans le plasma: 15 à 63
Concentration chez un malade de Phénylalanine (mg/100ml) dans les urines: 300 à 1000


Traitement

Les enfants sont systématiquement dépistés lors du test de Guthrie (test consistant à prelever une goutte de sang au talon du nouveau née). L'enfant atteint peut vivre avec un développement cérébral normal, en suivant un régime pauvre en phénylalanine.

Il s'agit d'un régime dans lequel on supprime toute viande, poisson, oeuf, c'est-à-dire tout aliment pouvant contenir la protéine produisant la phénylalanine. Cependant, il faut ajouter à ce traitement des comprimés d'Acides aminés essentiels contenus dans ce type de nourriture, pour éviter un manque de ces acides.

Phénylcétonurie chez la mère:

Quand des femmes souffrent de phénylcétonurie, il est essentiel pour la santé de leur enfant de maintenir des niveaux de phénylalanine bas avant et pendant la grossesse. Bien que le fœtus en développement puisse n'être qu'un vecteur du gène de phénylcétonurie, l'environnement intra-utérin peut comporter des niveaux de phénylalanine très élevés, capables de traverser le placenta. Le résultat est que l'enfant peut présenter une maladie congénitale du cœur, un retard de croissance, une microcéphalie et une débilité mentale. Les femmes atteintes de phénylcétonurie elles-mêmes ne sont pas menacées de complications supplémentaires pendant la grossesse.
Dans la plupart des pays, on conseille aux femmes atteintes de phénylcétonurie et qui veulent avoir des enfants d'abaisser leurs niveaux de phénylalanine dans le sang avant qu'elles deviennent enceintes et de contrôler soigneusement leurs niveaux de phénylalanine pendant toute la grossesse. On le fait par des analyses régulières de sang et par un régime à suivre strictement, en général sous le contrôle quotidien d'un diététicien spécialiste du métabolisme. Quand les niveaux de phénylalanine sont maintenus bas pendant la durée de la grossesse le risque d'anomalies congénitales n'est pas plus élevé que dans le cas d'un bébé d'une mère non atteinte de phénylcétonurie. Les bébés atteints de phénylcétonurie peuvent boire du lait maternel. Certaines recherches ont montré qu'une alimentation au sein exclusive pour les bébés atteints de phénylcétonurie peut compenser les effets de la déficience, même si pendant l'allaitement la mère doit maintenir un régime strict pour conserver des bas niveaux de phénylalanine. D'autres recherches sont nécessaires.


Sources

www.pcu.ch

Mis à jour 2007-08-30
Source: Sources

www.pcu.ch


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