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CLIVARINE 3 436 U.I. anti-Xa/0,6 ml, solution injectable en seringue pré-remplie


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Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).
Ses indications sont les suivantes:
· traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé;
· prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures);
· traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.


Contre-indications

Quelques que soient les doses (curatives ou préventives), ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:
· hypersensibilité à la réviparine;
· antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi);
· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine - voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi);
· lésion organique susceptible de saigner.
A dose curative, ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants:
· hémorragie intracérébrale;
· en l'absence de données, insuffisance rénale sévère (définie par une clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockroft), en dehors de la situation particulière de la dialyse. Dans l'insuffisance rénale sévère, utiliser l'héparine non fractionnée. Pour le calcul de la formule de Cockroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).
· De plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.
A dose curative, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:
· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral;
· endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes);
· insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 et < 60 ml/min).
· chez tous les sujets quel que soit l'âge, en association avec (voir rubrique 4.5)
o l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires,
o les AINS(voie générale),
o le dextran 40(voie parentérale).
A dose préventive, ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:
· insuffisance rénale sévère, (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min, selon l'estimation de la formule de Cockroft, voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi),
· dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.
· chez le sujet âgé de plus de 65 ans, en association avec (voir rubrique 4.5):
o l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques et anti-inflammatoires,
o les AINS(voie générale),
o le dextran 40(voie parentérale).


Précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.
Mises en garde
· Risque hémorragique Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux…). Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés:
o chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge,
o en cas d'insuffisance rénale,
o en cas de poids inférieur à 40 Kg,
o en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,
o en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),
o en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5).
Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours. Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-être utile dans certains cas (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi/Surveillance biologique).
· Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH ) Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que:
o une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,
o une phlébite,
o une embolie pulmonaire,
o une ischémie aiguë des membres inférieurs,
o voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique, il faut systématiquement penser à un thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).
· Utilisation chez l'enfant En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.
Précautions d'emploi
· Fonction rénale Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient: Chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en μmol/l. Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8. La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3).
· Surveillance biologique
o Surveillance plaquettaire Thrombopénie induite par héparine (ou TIH) Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire), d'origine immunologique, dite de type II (voir rubrique 4.8). En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée. Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement, puis deux fois par semaine pendant la durée usuelle du traitement. Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 100.000/mm3 et/ou une chute relative des plaquettes de 30 % à 50 % sur 2 numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l'héparine, pourrait persister plusieurs années, voire indéfiniment (voir rubrique 4.3). Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé. Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre de plaquettes impose dans tous les cas: 1) - un contrôle immédiat de la numération; 2) - la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente. Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur. 3) - la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH. Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques: danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative. Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.
o Relais de l'héparine par les AVK. Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK. En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.
o Contrôle de l'activité anti-Xa La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existe:
§ une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min): en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3);
§ un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité);
§ une hémorragie inexpliquée.
A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse. Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour. La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée. Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente. Pour CLIVARINE, il n'existe pas de données disponibles sur l'activité anti-Xa reportée lors des essais.
o Temps de céphaline avec activateur (TCA) Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.
· Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM.
o Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale. Le risque d'hématome intra-rachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter, qu'avec la rachianesthésie. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux.
o Si un traitement pré-opératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie loco-régionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection pré-opératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 h entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intra-rachidien. Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique. Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).
· Situations à risque La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants:
o insuffisance hépatique,
o antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,
o maladies vasculaires de la choriorétine,
o en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,
o la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.


Grossesse

Grossesse
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la réviparine sodique.
En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la réviparine sodique lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la réviparine pendant la grossesse. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif.
Allaitement
La résorption digestive chez le nouveau-né étant a priori improbable, le traitement par réviparine sodique n'est pas contre-indiqué chez la femme qui allaite.


Effets indésirables

· Manifestations hémorragiques: elles surviennent essentiellement en présence:
o de facteurs de risque associés: lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (voir rubriques 4.3 et 4.5 ), âge, insuffisance rénale, faible poids
o de non respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir rubrique 4.4 Mises en garde, risque hémorragique). De rares cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale. Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable dont des paralysies prolongées ou permanentes (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).
· L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes au point d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.
· Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types:
o les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement,
o rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (voir rubrique 4.4).
· Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.
· De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.
· Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.
· Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, lors de traitement prolongé.
· Elévation transitoire des transaminases.
· Quelques cas d'hyperkaliémie.


Effets sur la conduite

Sans objet.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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