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CLOZAPINE CHIESI 50 mg, comprimé sécable


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Indications thérapeutiques

La clozapine est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.
La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologie adéquate pendant une durée suffisante.
La clozapine est également indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.


Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
· Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.
· Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).
· Antécédent d'agranulocytose induite par clozapine.
· Insuffisance médullaire fonctionnelle.
· Épilepsie non contrôlée.
· Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.
· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelque soit l’étiologie.
· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex.: myocardite).
· Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.
· Iléus paralytique.
· Un traitement par la clozapine ne doit pas être initié en même temps que des médicaments connus pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose; l’administration concomitante d’antipsychotiques retard n'est pas recommandée.


Précautions d'emploi

Le traitement par la clozapine peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération formule leucocytaire et du nombre absolu de PNN (polynucléaires neutrophiles). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.
En raison des risques associés à la clozapine, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique 4.1 "Indications thérapeutiques" et:
· qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ³ 3500/mm3 [3,5x 109/l] et nombre absolu de PNN ³ 2000/mm3 2x 109/l]) et,
· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c’est à dire: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE CHIESI.
Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération formule sanguine (voir "Agranulocytose"), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (cf. rubrique 4.3 Contre-indications). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

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Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.

Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que, le patient n'a pas présenté sous clozapine d’effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. CLOZAPINE CHIESI ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l’intervalle séparant deux numérations formules sanguines.

L'arrêt immédiat du CLOZAPINE CHIESI est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3x 109/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm3 (1,5x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par CLOZAPINE CHIESI. Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à la clozapine.

A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par CLOZAPINE CHIESI qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine.

Les patients ayant des antécédents d’atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par la clozapine, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.

Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par la clozapine qu'avec l'accord d'un hématologue.


Surveillance des nombres de GB et de PNN
Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10jours précédant l’instauration du traitement par CLOZAPINE CHIESI pour s’assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ³ 3500/mm3 [3,5x 109/l] et nombre absolu de PNN ³ 2000/mm3 [2x 109/l]) recevront le médicament. Après le début du traitement par clozapine, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.
Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4semaines suivant l'arrêt complet du CLOZAPINE CHIESI ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir ci-dessous "Baisse des nombres de GB et de PNN"). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d’une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d’angine ou d’autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d’infection.
Baisse des nombres de GB et de PNN
Si, au cours du traitement par la clozapine, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/mm3 (3,5x 109/l) et 3000/mm3 (3x 109/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm3 (2x 109/l) et 1500/mm3 (1,5x 109/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm3 (3 et 3,5x 109/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm3 (1,5 et 2x 109/l), ou plus.
L'arrêt immédiat du traitement par la clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3x 109/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm3 (1,5x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par la clozapine. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs; cependant, le traitement par la clozapine doit être arrêté après la première numération.
Après l'arrêt du traitement par la clozapine, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

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Numération - formule leucocytaire

Conduite à tenir

GB/ mm3 (/l)

PNN/ mm3 (/l)



³ 3500 (³ 3,5x 109)

³ 2000 (³ 2x 109)

Continuer le traitement par la clozapine

3000 à 3500 (3x 109 à 3,5x 109)

1500 à 2000 (1,5x 109 à 2x 109)

Continuer le traitement par la clozapine et contrôler la NFS deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent

< 3000 (< 3x 109)

< 1500 (< 1,5x 109)

Arrêter immédiatement le traitement par la clozapine, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d’infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.


Si, malgré l'arrêt du traitement par la clozapine, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2x 109/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm3 (1x 109/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.
Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques
Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée à cause d'une baisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.
Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine.
Arrêt du traitement pour d'autres raisons
Chez les patients qui ont été traités par la clozapine pendant plus de 18semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3jours mais moins de 4semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4semaines peuvent être repris. Si le traitement par la clozapine a été interrompu pendant 4semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir 4.2 "Posologie et mode d'administration").
Autres précautions
Les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
En cas d'éosinophilie, l'arrêt de la clozapine est recommandési le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm3 (3x 109/l); le traitement ne doit être repris qu’après que le nombre d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm3 (1x 109/l).
En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par la clozapine si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm3 (50x 109/l).
Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d’un traitement par la clozapine. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de coadministration de benzodiazépines ou d’un autre psychotrope (cf. rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par la clozapine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.
L'analyse des bases de données de sécurité d’emploi suggère que l’utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés en association avec la clozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D’autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par la clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.
Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.
Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par la clozapine, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (cf. rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.
Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent recevoir la clozapine, mais nécessitent une surveillance régulière des tests fonctionnels hépatiques. Les tests fonctionnels hépatiques doivent aussi être contrôlés si le patient présente des symptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par la clozapine. Si l'élévation des valeurs des tests fonctionnels hépatiques atteignent un seuil cliniquement significatif (plus de 3fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par la clozapine doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir l'alinéa "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique4.2) qu'après la normalisation des tests fonctionnels hépatiques. Dans de tels cas, la fonction hépatique devra être étroitement surveillée après la réintroduction du médicament.
La clozapine a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'iléus paralytique en passant par l'occlusion intestinale et le fécalome (voir 4.8 "Effets indésirables"). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.
Au cours du traitement par la clozapine, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée.
De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d’hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l’intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. L'arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie.
Comme le traitement par la clozapine peut être associé à des troubles thrombo-emboliques, l'immobilisation des patients devrait être évitée.
Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d’un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que: sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.
Utilisation chez les sujets âgés
Chez les personnes âgées, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose (cf. rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement par la clozapine et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.
Les patients âgés peuvent aussi être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, comme la rétention urinaire et la constipation.


Grossesse

Grossesse
Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de la grossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effets délétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, du développement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal (voir 5.3 Données de sécurité précliniques). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez la femme enceinte.
Allaitement
Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein ; par conséquent, les mères traitées par la clozapine ne doivent pas allaiter.
Femmes en âge de procréer
Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par CLOZAPINE CHIESI peut entraîner un retour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doivent donc adopter des mesures contraceptives adéquates.


Effets indésirables

Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.
Systèmes sanguin et lymphatique
Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du médicament pour éviter le développement d’une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Le Tableau2 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE CHIESI.
Tableau 2. Incidence estimée de l'agranulocytose 1

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Période de traitement

Incidence de l'agranulocytose pour



100 000personnes - semaines2 d'observation

semaines 0 à 18

32,0

semaines 19 à 52

2,3

semaines 53 et au delà

1,8


1Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.
2L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au CLOZAPINE CHIESI avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100semaines (1000x 100=100 000) ou chez 200patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200x 500=100 000) avant de présenter une agranulocytose.
L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UK Clozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 - 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78%. La majorité des cas (environ 70%) surviennent au cours des 18 premières semaines de traitement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l’exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapporté lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par la clozapine sans antécédent d’hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Troubles endocriniens
Très rarement, les patients sous clozapine ont présenté une augmentation marquée de la pression artérielle, secondaire à une augmentation des taux d’adrénaline / noradrénaline non liée à une tumeur endocrine (pseudophéochromocytome).
Troubles du système nerveux
Les effets indésirables les plus couramment observés sont somnolence/sédation et sensations vertigineuses.
La clozapine peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l’apparition de complexes pointes - ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres médicaments anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par la clozapine peut entraîner un délire.
Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapineI traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous clozapine.
Troubles cardiaques
Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par la clozapine, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.
Une minorité de patients traités par la clozapine a eu des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d'autres médicaments antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondesT, qui se normalisent après l'arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.
Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par la clozapine. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.
Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14%) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l’éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.
Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex.: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudo-grippaux.
Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par la clozapine.
Troubles vasculaires
De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.
Appareil respiratoire
Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (cf. rubriques 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction).
Appareil digestif
Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). Le traitement par CLOZAPINE CHIESI pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse route (inhalation d’aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.
Atteintes hépato-biliaires
Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE CHIESI doit être arrêté (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.
Atteintes rénales
Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par la clozapine.
Atteintes des organes de reproduction
De très rares cas de priapisme ont été signalés.
Troubles généraux
Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant de la clozapine en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.
Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).
Le Tableau3 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.
Tableau 3. Fréquence estimée des événements indésirables survenus sous traitement, d'après les notifications spontanées et lors des essais cliniques.
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 - <1/10), peu fréquent (³ 1/1.000 - <1/100), rare (³ 1/10.000 - <1/1.000) et très rare (<1/10.000), y compris les cas isolés.

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Troubles de la circulation sanguine et lymphatique



Fréquent

Leucopénie / diminution des GB / neutropénie, éosinophilie, leucocytose

Peu fréquent

Agranulocytose

Très rare

Thrombopénie, thrombocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition



Fréquent

Prise de poids

Rare

Altération de la tolérance au glucose et diabète sucré

Très rare

Acido-cétose, coma hyperosmolaire, hyperglycémie sévère et hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie

Troubles endocriniens



Très rare

Pseudophéochromocytome

Troubles psychiatriques



Rare

Nervosité, agitation

Troubles du système nerveux



Très fréquent


Somnolence / sédation, sensations vertigineuses

Fréquent

Vision floue, céphalées, tremblements, rigidité, akathisie, symptômes extrapyramidaux, crises comitiales / convulsions / secousses myocloniques

Rare

Confusion, délire

Très rare

Dyskinésies tardives

Troubles cardiaques



Très fréquent

Tachycardie

Fréquent

Modifications de l’ECG

Rare

Collapsus circulatoire, arythmie cardiaque, myocardite, péricardite / épanchement péricardique

Très rare

Cardiomyopathie, arrêt cardiaque

Troubles vasculaires



Fréquent

Hypertension artérielle, hypotension orthostatique, syncopes

Rare

Troubles thrombo-emboliques

Troubles respiratoires



Rare

Fausse route

Très rare

Dépression ou arrêt respiratoire

Troubles gastro-intestinaux



Très fréquent

Constipation, sialorrhée

Fréquent

Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche

Rare

Dysphagie

Très rare

Hypertrophie de la glande parotide, occlusion intestinale / iléus paralytique / fécalome

Troubles hépato-biliaires



Fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

Rare

Hépatite, ictère cholestatique, pancréatite

Très rare

Nécrose hépatique fulminante

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés



Très rare

Réactions cutanées

Troubles rénaux et urinaires



Fréquent

Incontinence urinaire, rétention urinaire

Très rare

Néphrite interstitielle

Troubles des organes de reproduction



Très rare

Priapisme

Troubles généraux



Fréquent

Fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique

Peu fréquent

Syndrome malin des neuroleptiques

Très rare

Mort subite inexpliquée

Investigations



Rare

Augmentation des CPK


Effets sur la conduite

Comme la clozapine est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser le seuil épileptogène, les activités telles que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant les premières semaines de traitement.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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