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FLUDARABINE EBEWE 25 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion


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Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
Le traitement en première ligne avec FLUDARABINE EBEWE doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.


Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
· Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.
· Anémie hémolytique décompensée.
· Grossesse et allaitement.


Précautions d'emploi

· Myélosuppression :
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d’une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d’une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.
Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l’administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d’une anémie, d’une neutropénie ou d’une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d’hyplopasie ou d’aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d’un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Comme avec d’autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu’un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
· Affections auto-immunes :
Indépendamment de tout antécédent d’affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4.8), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de FLUDARABINE EBEWE. Les patients traités par FLUDARABINE EBEWE doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d’hémolyse.
En cas d’hémolyse, l’interruption du traitement par FLUDARABINE EBEWE est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; cf. ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l’anémie hémolytique auto-immune.
· Neurotoxicité :
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de FLUDARABINE EBEWE ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec le phosphate de fludarabine IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose.Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patient atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale).
L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
· Syndrome de lyse tumorale :
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. FLUDARABINE EBEWE pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
· Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l’hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par FLUDARABINE EBEWE. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. Par conséquent, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l’hôte, les patients traités ou ayant été traités par phosphate de fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
· Cancer de la peau :
Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l’apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après le traitement par fludarabine.
· Mauvais état de santé :
Chez les patients présentant un mauvais état général, FLUDARABINE EBEWE doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s’applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l’hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infection opportuniste.
· Insuffisance rénale :
Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l’importance de l’excrétion rénale pour l’élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l’exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).
Il n’existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).
L’administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique 4.2). Le traitement par FLUDARABINE EBEWE est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique 4.3).
· Personnes âgées :
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également la rubrique 4.2).
· Contraception :
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
· Vaccination :
Pendant et après le traitement par FLUDARABINE EBEWE, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
· Options de traitement après un traitement initial avec FLUDARABINE EBEWE :
Les patients qui n’ont pas répondu initialement à un traitement par FLUDARABINE EBEWE ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant au phosphate de fludarabine a montré une résistance au chlorambucil.


Grossesse

Grossesse
FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut s’avérer nocif pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.
L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène constituant un risque significatif pour l’être humain aux doses thérapeutiques préconisées. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière fœtoplacentaire.
Allaitement
L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue.
Cependant, les études pré-cliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
C’est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE EBEWE.


Effets indésirables

D’après l’expérience acquise avec le phosphate de fludarabine, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les œdèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l’anorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d’effets indésirables graves ont été rapportés.
Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d’organes MedDRA. Leur fréquence a été établie à partir des données cliniques, indépendamment d’une relation causale avec FLUDARABINE EBEWE. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.

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Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

systèmes

³1/10

≥ 1/100, <1/10

≥ 1/1000, <1/100

³1/10000, <1/1000

d’organes









Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme réactivation d’une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l’Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie.





Affection lymphoproliférative (liée à l’EBV).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)







Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (associés à un traitement préalable, concomitant ou ultérieur par agents alkylants ou irradiation)*.

Affections hématologiques et du système lymphatique


Neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Myélosuppression.





Affections du système immunitaire





Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d’Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus).



Troubles du métabolisme et de la nutrition



Anorexie.

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d’urate, hyperphosphatémie).



Affections du système nerveux



Neuropathies périphériques.

Confusion.

Coma, crises convulsives, agitation.

Affections oculaires



Troubles visuels.



Cécité, névrite optique, neuropathie optique.

Affections cardiaques







Insuffisance cardiaque, arythmie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales


Toux.



Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée).



Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées.

Stomatite.

Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d’enzymes pancréatiques.



Affections hépatobiliaires





Taux anormal d’enzymes hépatiques.



Affections de la peau et du tissu sous-cutané




Rash.



Cancer de la peau, épidermolyse toxique (de type Lyell), syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires








Cystites hémorragiques.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration


Fièvre, fatigue, faiblesse.

Œdèmes, mucite, frissons, malaise.





* L’administration du phosphate de fludarabine en monothérapie n’a pas été associée à une augmentation du risque de développement d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde aiguë.


Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.


Effets sur la conduite

FLUDARABINE EBEWE peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner fatigue, asthénie, confusion, crises convulsives, agitation et troubles visuels.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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