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IRINOTECAN IBD3 PHARMA CONSULTING 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion


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Indications thérapeutiques

L'irinotecan est indiqué dans le traitement des cancers colorectaux avancés:
· En association avec le 5-fluorouracile (5FU) et l'acide folinique (AF) chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,
· En monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.
L'irinotecan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec d'une chimiothérapie incluant de l'irinotecan.
L'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.


Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4 ).
· Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ou à l'un des excipients.
· Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6 ).
· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4 ).
· Insuffisance médullaire sévère.
· Indice de performance de grade OMS > 2.
· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5 ).
Pour les contre-indications d'utilisation du cetuximab ou du bevacizumab, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.


Précautions d'emploi

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L'utilisation d'IRINOTECAN IBD3 PHARMA CONSULTING doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation d'IRINOTECAN IBD3 PHARMA CONSULTING ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants:
· Chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2 (ou un indice de KARNOFSKY < 50).
· Dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisament prolongé et de la prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé.
Lorsqu'IRINOTECAN IBD3 PHARMA CONSULTING est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1 ) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.
Diarrhée tardive
Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotecan et à tout moment de l'intercure.
En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.
Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdominopelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.
Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement antidiarrhéique approprié. Ce traitement antidiarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté de l'apparition de la diarrhée.
Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique.
Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée au traitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomittante à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).
Une hospitalisation associée à une antibiothérapie est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée:
· Diarrhée accompagnée de fièvre,
· Diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),
· Diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.
Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.
Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2 ).
Hématologie
Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l'irinotecan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.
Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2 ).
Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.
Insuffisance hépatique
Avant la première administration d'irinotecan et avant chaque cycle, il est nécessaire de réaliser un bilan hépatique.
Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotecan (voir rubrique 5.2 ) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population.
L'irinotecan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3 ).
Nausées et vomissements
Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotecan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés.
Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.
Syndrome cholinergique aigu
Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (250 microgrammes par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8 ).
Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.
Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotecan.
Troubles respiratoires
Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents sous traitement par l'irinotecan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotecan.
Personnes âgées
En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie d'IRINOTECAN IBD3 PHARMA CONSULTING doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2 ).
Patients avec occlusion intestinale
Ces patients ne doivent pas être traités par IRINOTECAN IBD3 PHARMA CONSULTING avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3 ).
Patients avec fonction rénale altérée
Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2 ).
Autres
Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au sorbitol.
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose, c'est-à-dire "sans sodium".
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.
Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
L'irinotecan ne doit pas être administré de façon concomittante avec des puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 comme le kétoconazole ou inducteurs comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis (voir rubrique 4.5 ).


Grossesse

Grossesse
Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d'irinotecan chez la femme enceinte. Chez le lapin et le rat, des effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4 ).
Femmes en âge de procréer
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer recevant de l'irinotecan d'éviter toute grossesse et d'informer immédiatement leur médecin si elles venaient à être enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.4 ).
Allaitement
Chez les rats qui allaitent, l'irinotecan marqué au C14 a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotecan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'irinotecan (voir rubrique 4.3 ).


Effets indésirables

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent l'irinotecan.
Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotecan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme une éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Par conséquent, se référer aussi au RCP du cetuximab.
Se référer au RCP du bevacizumab pour avoir des informations sur les effets indésirables de l'association avec le bevacizumab.
Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ont été rapportés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m2 en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté en association avec 5-FU/ AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m2.
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Diarrhée tardive
La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) constitue une toxicité dose-limitante d'IRINOTECAN IBD3 PHARMA CONSULTING.
En monothérapie:
Une diarrhée sévère est observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables.
Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.
En association:
Une diarrhée sévère est observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.
De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).
Nausées et vomissements
En monothérapie:
Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.
En association:
Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).
Déshydratation
Des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements sont rapportés.
De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements.
Autres événements gastro-intestinaux
Une constipation relative à l'irinotecan et/ ou au lopéramide est observée:
· En monothérapie: chez moins de 10 % des patients
· En association: chez 3,4 % des patients traités.
De rares cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale et de rares cas de colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses ont été rapportés. De rares cas de perforations intestinales sont rapportés.
Des cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique ont été associés au traitement par irinotecan.
D'autres effets peu sévères incluant anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été également observés.
ATTEINTES HEMATOLOGIQUES
La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.
En monothérapie:
La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.
La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.
Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 80 g/l et 0,9 % avec une hémoglobine < 65 g/l).
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.
Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.
En association:
Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteinte dans les 7 à 8 jours.
Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 80 g/l).
Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (<50 000 mm3).
Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes a été rapporté.
Une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère est rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.
Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné un décès.
INFECTION
Des cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints d'infection systémique.
EFFETS INDESIRABLES GENERAUX ET REACTIONS AU SITE D'INJECTION
Syndrome cholinergique aigu
Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes sont définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampes abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. Les symptômes cèdent à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4 ).
L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association. L'imputabilité à l'irinotecan n'est pas clairement établie.
Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.
Des réactions modérées au site d'injection ont été rapportées.
Troubles cardiovasculaires
De rares cas d'hypertension pendant ou suivant la perfusion ont été rapportés.
Troubles respiratoires
Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquent sous traitement par l'irinotecan. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4 ).
Atteintes cutanées et sous-cutanées
L'alopécie est très fréquente et réversible.
Des réactions cutanées d'intensité modérée et peu fréquente ont été rapportées.
Troubles du système immunitaire
Des réactions allergiques d'intensité modérée et peu fréquentes et de rares cas de réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde ont été rapportés.
Troubles musculo-squelettiques
Des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.
EXAMENS BIOLOGIQUES
En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7,3 % des patients.
En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.
Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique a été rapportée.
De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.
TROUBLES DU SYSTEME NERVEUX
De très rares cas de troubles du langage transitoires associés aux perfusions d'irinotecan ont été rapportés.


Effets sur la conduite

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotecan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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