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OXALIPLATINE DAKOTA PHARM 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion


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Indications thérapeutiques

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (AF) est indiqué dans :
· le traitement adjuvant du cancer du colon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,
· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.


Contre-indications

L’oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :
· ayant un antécédent d’hypersensibilité à l’oxaliplatine, ou à l’un des excipients,
· qui allaitent,
· porteurs d’une insuffisance médullaire (neutrophiles <2x109/l et/ou plaquettes <100x109/l) avant le premier cycle de traitement,
· porteurs d’une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,
· porteurs d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).


Précautions d'emploi

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L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

En raison d’informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d’une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué avant administration.
Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l’objet d’une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.
Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.
En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :
· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),
· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),
· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,
· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l’arrêt du traitement adjuvant.
La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l’oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).
En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l’administration d’oxaliplatine et de 5-flurorouracile (5-FU), et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d’une prise en charge adaptée.
En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l’administration suivante sera reportée jusqu’à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/l.
L'oxaliplatine étant associé au 5‑fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5‑fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5‑fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d’oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
Devant l’apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu’une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu’à ce que l’exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).
En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d’une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.
Pour l’utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.
Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine lors d’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l’oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible. Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).


Grossesse

Aucune information sur la sécurité d’emploi de l’oxaliplatine n’est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d’études effectuées chez l’animal. En conséquence, l’oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.
L’administration de l’oxaliplatine ne doit être envisagé qu’après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.
Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
Le passage dans le lait maternel n’a pas été étudié. L’allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l’oxaliplatine.
L’oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).


Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus fréquents lors de l’association d’oxaliplatine avec 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) qu’avec 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) seul.
Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF)) et de l’expérience après la mise sur le marché.
Les fréquences dans ce tableau ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000) et très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
De plus amples informations sont données après le tableau.

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Fréquence

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Système classe-organe









Infections et

- Infection

- Rhinites





infestations*



- Infection des voies









respiratoires supérieures









- Neutropénie fébrile









/Neutropénie septique





Affections

- Anémie





- Thrombopénie

hématologiques et du

- Neutropénie





immunoallergique

système lymphatique*

- Thrombopénie





- Anémie hémolytique



- Leucopénie









- Lymphopénie







Affections du système

- Allergie/réactions







immunitaire*

allergiques+







Troubles du

- Anoréxie

- Deshydratation

- Acidose



métabolisme et de la

- Anomalies de la



métabolique



nutrition

glycémie









- Hypokaliémie









- Anomalies de la









natrémie







Affections



- Dépression

- Nervosité



psychiatriques



- Insomnie





Affections du système

- Neuropathie

- Etourdissements



- Dysarthrie

nerveux*

périphérique sensitive

- Névrite motrice







- Troubles sensitifs

- Meningisme







- Altération du goût









- Céphalées







Affections oculaires



- Conjonctivite



- Baisse transitoire de





- Troubles visuels



l’acuité visuelle









- Troubles du champ









visuel









- Névrite optique

Affections de l’oreille et





- Ototoxicité

- Surdité

du labyrinthe









Affections vasculaires

- Epistaxis

- Hémorragies









- Bouffées vasomotrices









- Thrombophlébite









profonde









- Embolie pulmonaire





Affections respiratoires,

- Dyspnée

- Hoquet



- Pneumopathie

thoraciques et

- Toux





interstitielle

médiastinales







- Fibrose









pulmonaire**

Affections gastro-

- Nausées

- Dyspepsie

- Iléus

- Colites incluant des

intestinales*

- Diarrhées

- Reflux gastro-

- Obstruction

diarrhées à



- Vomissements

oesophagien

intestinale

clostridium difficile



- Stomatites /Mucites

- Rectorragies







- Douleurs abdominales









- Constipation







Affections de la peau et

- Troubles cutanés

- Exfoliation cutanée (c’est-





du tissus sous-cutané

- Alopécie

à-dire syndrome main-









pied)









- Rash érythémateux









- Rash









- Hypersudation









- Trouble des phanères





Affections musculo-

- Douleurs dorsales

- Arthralgies





squelettiques, et



- Douleurs osseuses





systémiques









Affections du rein et des



- Dysurie





voies urinaires



- Mictions fréquentes et









anormales









- Hématurie





Troubles généraux et

- Fatigue







anomalies au site

- Fièvre++







d’administration

- Asthénie









- Douleur









- Réaction au site









d’injection+++







Investigations

- Elévation des

- Elévation de la créatinine







enzymes hépatiques

- Perte de poids (traitement







- Elévation des

métastatique)







phosphatases alcalines









- Elévation de la









bilirubine









- Elévation de la LDH









- Prise de poids









(traitement adjuvant)








* Voir rubrique détaillée ci-dessous.
** Voir rubrique 4.4
+ Réactions allergiques fréquentes telles que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.
Réactions anaphylactiques fréquentes incluant bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angioedème, hypotension et choc anaphylactique.
++ Fièvres très fréquentes, avec frissons (tremblements), soit d’origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit possiblement d’origine immunologique.
+++ Réaction au site d’injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose.
L’extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu’une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l’oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).
Affections hépatobilaires
Très rares cas (£ 1/10 000) :
Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares cas (£ 1/10 000) :
Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë entraînant une insuffisance rénale aiguë.
Toxicité hématologique
Incidence par patient (%), par grade

style='margin-left:13.5pt;border-collapse:collapse;border:none'>






































































Oxaliplatine associé au

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m²

grades

grades

toutes les 2 semaines





Anémie

82.2

3

< 1

75.6

0.7

0.1

Neutropénie

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

Thrombopénie

71.6

4

< 1

77.4

1.5

0.2

Neutropénie fébrile

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

Neutropénie septique

1.1

0.7

0.4

1.1

0.6

0.4


Toxicité digestive
Incidence par patient (%), par grade
style='margin-left:13.5pt;border-collapse:collapse;border:none'>





























































Oxaliplatine associé au

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m²

grades

grades

toutes les 2 semaines





Nausées

69.9

8

< 1

73.7

4.8

0.3

Diarrhées

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

Vomissements

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

Mucites/stomatites

39.9

4

<1

42.1

2.8

0.1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l’oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).
Système nerveux
La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent chez plus de 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux‑ci.
La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est approximativement de 10 % et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).
Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s’améliorent ou se résolvent totalement à l’arrêt du traitement.
Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l’arrêt du traitement, 87 % des patients n’ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d’intensité modérée (2,3 %) soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).
Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1 % à 2 % des patients et, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée / sensation de suffocation sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou des bronchospasmes (sans stridor ou sifflement).
Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l’absence de tout traitement. L’allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l’incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).
Occasionnellement d’autres symptômes ont pu être observés : contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l’équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l’acuité visuelle, troubles du champ visuel.
D’autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.
Réactions allergiques
Incidence par patient (%), par grade

style='width:464.65pt;margin-left:-14.6pt;border-collapse:collapse;border:
none'>






























Oxaliplatine associé au

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Réactions allergiques /allergies

9.1

1

< 1

10.3

2.3

0.6


Effets sur la conduite

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l’oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d’étourdissements, de nausées et de vomissements, et d’autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l’équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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