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OXALIPLATINE NIALEX 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion


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Indications thérapeutiques

Loxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et lacide folinique (AF) est indiqu dans :
Le traitement adjuvant du cancer du colon au stade III (stade C de Dukes) aprs rsection complte de la tumeur initiale,
Le traitement des cancers colorectaux mtastatiques.


Contre-indications

Loxaliplatine est contre-indiqu chez les patients :
ayant un antcdent dhypersensibilit loxaliplatine ou lun des excipients,
qui allaitent,
porteurs dune insuffisance mdullaire (neutrophiles <2x109/l et/ou plaquettes <100x109/l) avant le premier cycle de traitement,
porteurs dune neuropathie sensitive priphrique avec gne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,
porteurs dune insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine <30 ml/min).


Précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit tre rserve aux units spcialises dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit tre administr sous le contrle d'un mdecin qualifi dans l'utilisation des chimiothrapies anticancreuses.

En raison dinformations limites sur la tolrance chez les patients porteurs dune altration modre de la fonction rnale, le rapport bnfice/risque pour le patient doit tre valu avant administration.
Dans cette situation, la fonction rnale doit faire lobjet dune surveillance particulire et la dose doit tre ajuste en fonction de la toxicit.
Les patients ayant des antcdents de manifestations allergiques d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulire. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immdiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique appropri. La r‑administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre‑indique.
En cas d'extravasation, la perfusion doit tre interrompue immdiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
La tolrance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulire, notamment en cas d'association avec des mdicaments prsentant une toxicit neurologique particulire. Un examen neurologique doit tre pratiqu avant chaque administration puis priodiquement.
Chez les patients ayant prsent des dysesthsies pharyngolarynges aigus (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultrieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une dure de six heures.
En cas de survenue de symptmes neurologiques (paresthsies, dysesthsies), l'adaptation recommande de la dose d'oxaliplatine doit tre effectue en fonction de la dure et de la svrit de ces symptmes :
dans le cas o les symptmes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit tre rduite de 85 65 mg/m (traitement mtastatique) ou 75 mg/ m (traitement adjuvant),
si les paresthsies sans gne fonctionnelle persistent jusquau cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit tre rduite de 85 65 mg/m (traitement mtastatique) ou 75 mg/ m (traitement adjuvant),
si les paresthsies avec gne fonctionnelle persistent jusquau cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit tre interrompu,
lorsqu'une amlioration des symptmes est constate la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra tre envisage.
Les patients doivent tre informs de la possibilit de persistance des symptmes de neuropathies priphriques sensitives aprs la fin du traitement. Des paresthsies localises modres ou des paresthsies pouvant interfrer avec les activits fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans aprs larrt du traitement adjuvant.
La toxicit digestive de l'oxaliplatine, de type nauses et vomissements, justifie un traitement antimtique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).
Une dshydratation, un ilus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokalimie, une acidose mtabolique et une altration de la fonction rnale peuvent tre provoqus par des diarrhes et/ou des vomissements svres, notamment lorsque loxaliplatine est associ au 5-fluorouracile (5-FU).
En cas d'atteinte hmatologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour des valeurs acceptables. Un hmogramme doit tre pratiqu avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
Les patients doivent tre informs du risque de survenue de diarrhes/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropnie, aprs ladministration doxaliplatine et de 5-flurorouracile (5‑FU), et contacter en urgence leur mdecin traitant afin de bnficier dune prise en charge adapte.
En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropnie, ladministration suivante sera reporte jusqu la rcupration des mucites/stomatites un grade infrieur ou gal 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/l.
L'oxaliplatine tant associ au 5‑fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicits propres au 5‑fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandes pour ce produit.
La survenue d'une diarrhe de grade 4, d'une neutropnie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/l) ou d'une thrombopnie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) ncessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5‑fluorouracile (5-FU), de rduire la dose doxaliplatine de 85 65 mg/m2 (traitement mtastatique) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
Devant lapparition de symptmes respiratoires inexpliqus, tels quune toux non productive, une dyspne, des rles crpitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit tre interrompu, jusqu ce que lexploration pulmonaire ait limin une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8)
En cas de rsultats anormaux des tests de la fonction hpatique ou dune hypertension portale qui ne rsultent manifestement pas de mtastases hpatiques, la possibilit de trs rares cas de troubles vasculaires hpatiques induits par le produit devra tre pris en compte.
Pour lutilisation chez la femme enceinte, se reporter la rubrique 4.6.
Des effets gnotoxiques ont t observs avec loxaliplatine lors dtudes prcliniques. Par consquent, il est conseill aux hommes traits avec loxaliplatine de ne pas procrer pendant le traitement et jusqu 6 mois aprs la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme pralablement au traitement, loxaliplatine pouvant entraner une infertilit irrversible.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par loxaliplatine et doivent utiliser une mthode de contraception efficace. (voir rubrique 4.6).


Grossesse

Aucune information sur la scurit demploi de loxaliplatine nest ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicit sur la reproduction a t observe lors dtudes effectues chez lanimal.
En consquence, loxaliplatine est dconseill durant la grossesse et chez la femme en ge de procrer ne prenant pas de mesures contraceptives.
Ladministration de loxaliplatine ne doit tre envisage quaprs avoir prcisment inform la patiente du risque pour le ftus et avec son consentement.
Des mesures contraceptives appropries doivent tre prises en cours de traitement et poursuivies aprs la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
Le passage dans le lait maternel na pas t tudi. Lallaitement est contre‑indiqu durant le traitement par loxaliplatine.
Loxaliplatine pourrait avoir un effet ngatif sur la fertilit (voir rubrique 4.4).


Effets indésirables

Les vnements indsirables les plus frquents lors de lassociation doxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhes, nauses, vomissements et mucites), hmatologiques (neutropnie, thrombopnie) et neurologiques (neuropathie priphrique sensitive aigu et dose-cumulative). Globalement, ces vnements indsirables ont t plus frquents et svres avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF quavec 5-FU/AF seul.
Les frquences prsentes dans le tableau ci-dessous sont issues des tudes cliniques dans le traitement mtastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5‑FU/AF) et de lexprience depuis la mise sur le march.
Les frquences mentionnes dans le tableau ont t dfinies en utilisant les critres suivants : trs frquent ( 1/10), frquent (> 1/100, < 1/10), peu frquent ( 1/1000, 1/100), rare (> 1/10000, 1/1000) trs rare ( 1/10000), et de frquence indtermine (ne peut tre estime sur la base des donnes disponibles).
De plus amples informations sont donnes aprs le tableau.

style='margin-left:-14.95pt;border-collapse:collapse;border:none'>










































































































































































































































































































































































































































































































































































































































Frquence

Trs frquent

Frquent

Peu frquent

Rare

Systme classe-









organe









Infections et

- Infection

- Rhinites





infestations*



- Infection des voies









respiratoires









suprieures









- Neutropnie fbrile









/Neutropnie septique





Affections

- Anmie





- Thrombopnie

hmatologiques

- Neutropnie





immunoallergique

et du systme

- Thrombopnie





- Anmie

lymphatique *

- Leucopnie





hmolytique



- Lymphopnie







Affections du systme immunitaire*

- Allergie/ractions allergiques+







Troubles du

- Anorexie

- Dshydratation

- Acidose



mtabolisme et

- Anomalies de la



mtabolique



de la nutrition

glycmie









- Hypokalimie









- Anomalies de la









natrmie







Affections



- Dpression

- Nervosit



psychiatriques



- Insomnie





Affections du

- Neuropathie

- Etourdissements



- Dysarthrie

systme

priphrique

- Nvrite motrice





nerveux*

sensitive

- Meningisme







- Troubles sensitifs









- Altration du got









- Cphales







Affections



- Conjonctivite



- Baisse transitoire

oculaires



- Troubles visuels



de lacuit visuelle









- Troubles du









champ visuel









- Nvrite optique

Affections de loreille et du labyrinthe





- Ototoxicit

- Surdit

Affections

- Epistaxis

- Hmorragies





vasculaires



- Bouffes









vasomotrices









- Thrombophlbite









profonde









- Embolie pulmonaire





Affections

- Dyspne

- Hoquet



- Pneumopathie

respiratoires,

- Toux





interstitielle

thoraciques et







- Fibrose

mdiastinales







pulmonaire**

Affections -

- Nauses

- Dyspepsie

- Ilus

- Colites incluant

gastro

- Diarrhes

- Reflux gastro-

- Obstruction

des diarrhes

intestinales*

- Vomissements

oesophagien

intestinale

clostridium difficile



- Stomatites

- Rectorragies







/Mucites









- Douleurs









abdominales









- Constipation







Affections de la

- Troubles cutans

- Exfoliation cutane





peau et du

- Alopcie

(cest--dire syndrome





tissus sous-



main-pied)





cutan



- Rash rythmateux









- Rash









- Hypersudation









- Troubles des









phanres





Affections

- Douleurs dorsales

- Arthralgies





musculo-



- Douleurs osseuses





squelettiques,









et systmiques









Affections du



- Hmaturie





rein et des



- Dysurie





voies urinaires



- Mictions frquentes et









anormales





Troubles

- Fatigue







gnraux et

- Fivre++







anomalies au site

- Asthnie







dadministration

- Douleur









- Raction au site









dinjection+++







Investigations

- Elvation des

- Elvation de la







enzymes

cratinine







hpatiques

- Perte de poids







- Elvation des

(traitement







phosphatases

mtastatique)







alcalines









- Elvation de la









bilirubine









- Elvation de la









LDH









- Prise de poids









( traitement









adjuvant)








* Voir rubrique dtaille ci-dessous.
** Voir rubrique 4.4
+ Ractions allergiques frquentes telles que rash cutan (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.
Ractions anaphylactiques frquentes incluant bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angioedme, hypotension et choc anaphylactique.
++ Fivres trs frquentes, soit dorigine infectieuse (avec ou sans neutropnie fbrile), soit isoles dorigine immunologique.
+++ Raction au site dinjection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. Lextravasation peut galement provoquer une douleur locale ainsi quune inflammation, pouvant tre svre et entraner des complications incluant une ncrose, particulirement lorsque loxaliplatine est perfus par voie veineuse priphrique (voir rubrique. 4.4).
Affections hpatobiliaires
Trs rare ( 1/10 000) :
Syndrome d'obstruction sinusodale du foie, galement connu sous le nom de maladie veino-occlusive hpatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant pliose hpatique, hyperplasie nodulaire rgnrative, fibrose prisinusodale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.
Affections du rein et des voies urinaires
Trs rare ( 1/10 000) :
Nephropathie tubulo-interstitielle aige conduisant une insuffisance rnale aige.
Toxicit hmatologique
Incidence par patient (%), par grade

style='margin-left:13.5pt;border-collapse:collapse;border:none'>






































































Oxaliplatine associ au

Traitement mtastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m

grades

grades

toutes les 2 semaines





Anmie

82.2

3

< 1

75.6

0.7

0.1

Neutropnie

71.4

28

14

78.9

28.8

12.3

Thrombopnie

71.6

4

< 1

77.4

1.5

0.2

Neutropnie fbrile

5.0

3.6

1.4

0.7

0.7

0.0

Neutropnie septique

1.1

0.7

0.4

1.1

0.6

0.4


Toxicit digestive
Incidence par patient (%), par grade
style='margin-left:13.5pt;border-collapse:collapse;border:none'>





























































Oxaliplatine associ au

Traitement mtastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m

grades

grades

toutes les 2 semaines





Nauses

69.9

8

< 1

73.7

4.8

0.3

Diarrhes

60.8

9

2

56.3

8.3

2.5

Vomissements

49.0

6

1

47.2

5.3

0.5

Mucites/stomatites

39.9

4

<1

42.1

2.8

0.1

Un traitement prventif et/ou curatif avec des agents antimtiques puissants est indiqu.
Une dshydratation, un ilus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokalimie, une acidose mtabolique et une altration de la fonction rnale peuvent tre provoqus par des diarrhes et/ou des vomissements svres, notamment lorsque loxaliplatine est associ au 5-fluorouracile (voir rubrique 4.4).
Systme nerveux
La toxicit limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie priphrique sensitive caractrise par des dysesthsies et/ou des paresthsies des extrmits accompagnes ou non de crampes, souvent dclenches par le froid. Ces symptmes apparaissent jusque chez 95 % des patients traits. La dure de ces symptmes, gnralement rgressifs entre les cycles de traitement, s'accrot avec la rptition de ceux‑ci.
La survenue de douleurs et/ou d'une gne fonctionnelle ncessite, selon la dure des symptmes, l'ajustement de la dose, voire l'arrt du traitement (voir rubrique 4.4).
Cette gne fonctionnelle, qui comprend des difficults lors de l'excution des gestes fins, est une consquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptmes persistants pour une dose cumule de 850 mg/m (soit 10 cycles) est denviron 10% et de 20 % pour une dose cumule de 1020 mg/m (soit 12 cycles).
Dans la majorit des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie samliorent ou se rsolvent totalement larrt du traitement.
Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois aprs larrt du traitement, 87 % des patients nont plus de symptmes ou que des symptmes modrs. Aprs plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients prsentent soient des paresthsies persistantes localises dintensit modre (2,3 %) soient des paresthsies pouvant interfrer avec les activits fonctionnelles (0,5 %).
Des manifestations neurosensorielles aigus ont t rapportes (voir rubrique 5.3). Elles dbutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractrisent habituellement par des paresthsies transitoires, des dysesthsies ou hypoesthsies. Un syndrome aigu de dysesthsie pharyngolarynge survient chez 1 % 2 % des patients et se caractrise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspne/sensation dtouffement sans signe objectif de dtresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou des bronchospasmes (sans stridor ou sifflement) ; Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient t administrs dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement rversible, mme en labsence de tout traitement. Lallongement de la dure de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de lincidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).
Occasionnellement dautres symptmes ont pu tre observs : contracture de la mchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, dmarche anormale, ataxie, trouble de lquilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crniens peuvent tre associes ou survenir isolment tel que ptose des paupires, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois dcrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois dcrite comme une aphasie, une nvralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de lacuit visuelle, troubles du champ visuel.
Dautres symptmes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des rflexes ostotendineux et un signe de Lhermitte ont t rapports lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isols de nvrites optiques ont t rapports.
Ractions allergiques
Incidence par patient (%), par grade

style='margin-left:13.5pt;border-collapse:collapse;border:none'>











































Oxaliplatine associ au

Traitement mtastatique

Traitement adjuvant

5-FU/acide folinique

Tous

Grade 3

Grade 4

Tous

Grade 3

Grade 4

85 mg/m

grades

grades

toutes les 2 semaines





Ractions allergiques/allergies

9.1

1

< 1

10.3

2.3

0.6















Effets sur la conduite

Les effets sur laptitude conduire des vhicules et utiliser des machines nont pas t tudis. Cependant, le traitement par loxaliplatine entranant une augmentation du risque dtourdissements, de nauses et de vomissements, et dautres symptmes neurologiques affectant la dmarche et lquilibre, pourrait influer de faon mineure ou modre sur l'aptitude conduire des vhicules et utiliser des machines.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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