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OxALIPLATINE UKR 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion


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Indications thérapeutiques

En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et lacide folinique (AF), loxaliplatine est indiqu pour le :
traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C de Duke), aprs rsection complte de la tumeur primitive,
traitement des cancers colorectaux mtastatiques.


Contre-indications

Loxaliplatine est contre-indiqu chez les patients qui
ont des antcdents connus dhypersensibilit loxaliplatine ou lexcipient,
allaitent,
ont une mylosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 109/l et/ou plaquettes < 100 x 109/l),
ont une neuropathie sensitive priphrique avec gne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,
ont une insuffisance rnale svre (clairance de la cratinine < 30ml/min).


Précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit tre rserve aux units spcialises dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit tre administr sous le contrle d'un mdecin qualifi dans l'utilisation des chimiothrapies anticancreuses.
Pour lutilisation chez la femme enceinte, voir rubrique 4.6.
Des effets gnotoxiques ont t observs avec loxaliplatine dans les tudes prcliniques. Il est donc conseill aux patients de sexe masculin traits par loxaliplatine de ne pas engendrer denfant pendant le traitement et dans les 6 mois aprs la fin de celui-ci et de demander des conseils relatifs la conservation de leur sperme avant le traitement : loxaliplatine peut en effet avoir un effet strilisant qui pourrait tre irrversible. La survenue dune grossesse tant dconseille pendant le traitement par loxaliplatine, les femmes doivent utiliser une mthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).
Les patients doivent utiliser des mthodes de contraception appropries pendant le traitement et poursuivre leur utilisation pendant 4 mois aprs larrt du traitement pour les femmes et pendant 6 mois pour les hommes.
En raison dinformations limites sur la tolrance chez les patients porteurs dune altration modre de la fonction rnale, le rapport bnfices/risques pour le patient doit tre convenablement valu avant administration.
Dans cette situation, la fonction rnale doit faire lobjet dune surveillance particulire et la dose doit tre ajuste en fonction de la toxicit.
Les patients ayant des antcdents de manifestations allergiques d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulire. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immdiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique appropri. La r-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indique.
En cas d'extravasation, la perfusion doit tre interrompue immdiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
La tolrance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulire, notamment en cas d'association avec des mdicaments prsentant une toxicit neurologique particulire. Un examen neurologique doit tre pratiqu avant chaque administration puis priodiquement.
Chez les patients ayant prsent des dysesthsies pharyngolarynges aigus (voir rubrique 4.8), durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultrieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une dure de six heures.
En cas de survenue de symptmes neurologiques (paresthsies, dysesthsies), l'adaptation recommande de la dose d'oxaliplatine doit tre effectue en fonction de la dure et de la svrit de ces symptmes :
dans le cas o les symptmes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit tre rduite de 85 65 mg/m (traitement de cancer mtastas) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant),
si les paresthsies sans gne fonctionnelle persistent jusquau cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit tre rduite de 85 65 mg/m (traitement de cancer mtastas) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant),
si les paresthsies avec gne fonctionnelle persistent jusquau cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit tre interrompu,
lorsqu'une amlioration des symptmes est constate la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra tre envisage.
Les patients devront tre avertis dune persistance possible des symptmes de neuropathie sensitive priphrique aprs la fin du traitement. Aprs administration de loxaliplatine en traitement adjuvant, des paresthsies modres locales ou des paresthsies interfrant sur les activits fonctionnelles peuvent persister jusque 3 ans aprs larrt du traitement.
La toxicit digestive de l'oxaliplatine, type de nauses et vomissements, justifie un traitement antimtique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).
Une dshydratation, un ilus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokalimie, une acidose mtabolique et une altration de la fonction rnale peuvent tre provoqus par des diarrhes et/ou des vomissements svres, notamment lorsque loxaliplatine est associ au 5-fluorouracile.
En cas d'atteinte hmatologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour des valeurs acceptables. Un hmogramme doit tre pratiqu avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
Les patients doivent tre convenablement informs du risque de survenue de diarrhes/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropnie, aprs ladministration doxaliplatine et de 5-flurorouracile, et doivent contacter en urgence leur mdecin traitant afin de bnficier dune prise en charge adapte.
En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropnie, ladministration suivante sera reporte jusqu la rcupration des mucites/stomatites un grade infrieur ou gal 1 et/ou un taux de neutrophiles 1,5 x 109/l.
L'oxaliplatine tant associ au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicits propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandes pour ce produit.
La survenue d'une diarrhe de grade 4 (OMS), d'une neutropnie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 109/l), ou d'une thrombopnie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) ncessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de rduire la dose doxaliplatine de 85 mg/m2 65 mg/m2 (traitement des cancers mtastass) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
En cas dapparition danomalies des explorations fonctionnelles hpatiques ou dhypertension portale ne rsultant manifestement pas de mtastases hpatiques, la survenue de troubles vasculaires hpatiques, trs rares, doit tre envisage.
Devant lapparition de symptmes respiratoires inexpliqus, tels quune toux non productive, une dyspne, des rles crpitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit tre interrompu, jusqu ce que lexploration pulmonaire ait limin une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).


Grossesse

Aucune information sur la scurit demploi de loxaliplatine nest ce jour disponible chez la femme enceinte. Les tudes chez lanimal ont montr une toxicit de loxaliplatine sur la reproduction. Loxaliplatine est donc dconseill durant la grossesse et chez les femmes en ge de procrer nutilisant pas de mthodes de contraception. Lutilisation doxaliplatine ne doit tre envisage quaprs avoir prcisment inform la patiente du risque pour le ftus et avec son consentement.
Chez la femme, lutilisation de mthodes de contraception appropries devra tre poursuivie pendant 4 mois aprs larrt du traitement, et pendant 6 mois chez lhomme.
Le passage dans le lait maternel na pas t tudi. Lallaitement est contre-indiqu durant le traitement par loxaliplatine.
Loxaliplatine peut avoir des effets strilisants (voir rubrique 4.4).


Effets indésirables

Les vnements indsirables les plus frquents, en cas dassociation avec le 5-fluorouracile/lacide folinique (5-FU/AF) ont t de type digestif (diarrhe, nauses, vomissements et mucite), hmatologique (neutropnie, thrombocytopnie) et neurologique (neuropathie sensitive priphrique aigu et cumule). Globalement, ces effets indsirables ont t plus frquents et svres sous oxaliplatine associ au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.
Les frquences prsentes dans le tableau ci-dessous sont issues dtudes cliniques dans lesquelles loxaliplatine a t administr pour le traitement de cancers mtastass ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement 416 et 1108 patients dans le groupe FOLFOX) et de rapports de pharmacovigilance.
Les frquences de ce tableau sont dfinies selon la convention suivante : trs frquent (≥ 1/10), frquent (≥ 1/100 < 1/10), peu frquent (≥ 1/1000 < 1/100), rare (≥ 1/10000 < 1/1000), trs rare (< 1/10000), frquence indtermine (ne peut tre estime sur la base des donnes disponibles).

style='width:102.94%;margin-left:-6.7pt;border-collapse:collapse;border:none'>











































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































































MedDRA

Trs frquent

Frquent

Peu frquent

Rare

Trs rare

Classe de











systmes











dorganes











Infections et

- Infection

- Rhinite







infestations *



- Infection des











voies











respiratoires











suprieures











- Neutropnie











fbrile / tat











infectieux











neutropnique







Affections

- Anmie





- Thrombocytopnie



hmatologiques

- Neutropnie





immuno-allergique



et du systme

- Thrombocytopnie





- Anmie



lymphatique *

- Leucopnie





hmolytique





- Lymphopnie









Affections du

- Allergie/raction









systme

allergique+









immunitaire *











Troubles du

- Anorexie

- Dshydratation

- Acidose





mtabolisme et

- Troubles de la



mtabolique





de la nutrition

glycmie











- Hypokalimie











- Anomalies de la











natrmie









Affections



- Dpression

- Nervosit





psychiatriques



- Insomnie







Affections du

- Neuropathie

- Sensations



- Dysarthrie



systme

sensitive

vertigineuses







nerveux *

priphrique

- Nvrite motrice









- Troubles sensoriels

- Syndrome









- Dysgueusie

mning









- Cphales









Affections



- Conjonctivite



- Baisse transitoire

- Nvrite

oculaires



- Troubles de la



de lacuit visuelle

optique





vision



- Anomalies du











champ visuel



Affections de





- Ototoxicit

- Surdit



loreille et du











labyrinthe











Affections

- Epistaxis

- Hmorragies







vasculaires



- Bouffes











vasomotrices











- Thrombo-











phlbite











profonde











- Embolie











pulmonaire







Affections

- Dyspne

- Hoquet



- Pneumopathie



respiratoires,

- Toux

- Douleur



interstitielle



thoraciques et



thoracique



- Fibrose



mdiastinales







pulmonaire**



Affections

- Nauses

- Dyspepsie

- Ilus

- Colite, y compris



gastro-

- Diarrhes

- Reflux gastro-

- Obstruction

diarrhe



intestinales *

- Vomissements

sophagien

intestinale

Clostridium difficile





- Stomatite / mucite

- Hmorragie









- Douleur

rectale









abdominale











- Constipation









Affections









- Maladie

hpatobiliaires









veino-











occlusive du











foie

Affections de la

- Affection cutane

- Exfoliation







peau et du tissu

- Alopcie

cutane







sous-cutan



(syndrome











pieds-mains)











- Eruption











rythmateuse











- Eruption











- Hypersudation











- Atteinte











unguale







Affections

- Dorsalgie

- Arthralgie







musculo-



- Douleur







squelettiques,



osseuse







systmiques et











des os











Affections du



- Dysurie





- Nphro-

rein et des voies



- Hmaturie





pathie tubulo-

urinaires



- Anomalies de





interstitielle





la frquence





aigu,





mictionnelle





induisant une











insuffisance











rnale aigu

Troubles

- Fatigue









gnraux et

- Fivre++









anomalies au

- Asthnie









site

- Douleur









dadministration

- Raction au site











dinjection+++









Investigations

- Elvation des

- Elvation de la









enzymes hpatiques

cratine srique









- Elvation des

- Perte de poids









phosphatases

(traitement des









alcalines sriques

cancers









- Elvation de la

mtastass)









bilirubine srique











- Elvation de la











dhydrognase











lactate











- Prise de poids











(traitement adjuvant)










* Voir rubrique dtaille ci-dessous.
** Voir rubrique 4.4.
+ Cas frquents de ractions allergiques tels que rash cutan (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.
Ractions anaphylactiques frquentes incluant des cas de bronchospasme, dangidme, dhypotension et de choc anaphylactique.
++ Cas trs frquents de fivre, frissons (tremblements) soit dorigine infectieuse (associs ou non une neutropnie), soit ventuellement de type immunologique.
+++ Des ractions au site dinjection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose, ont t rapportes. Lextravasation peut aussi provoquer une douleur locale ainsi quune inflammation, pouvant tre svre et entraner des complications, y compris une ncrose, particulirement lorsque loxaliplatine est perfus par voie veineuse priphrique (voir rubrique 4.4).
Toxicit hmatologique
Tableau 1 : Incidence par patient (%), par grade

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Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement des cancers mtastass

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anmie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropnie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombocytopnie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropnie fbrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Infection neutropnique

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4


Toxicit digestive
Tableau 2 : Incidence par patient (%), par grade

style='border-collapse:collapse;border:none'>


















































Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement des cancers mtastass

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nauses

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Diarrhes

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucite / Stomatite

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1


La toxicit digestive de l'oxaliplatine, de type nauses et vomissements, justifie un traitement antimtique prophylactique et/ou curatif.
Une dshydratation, un ilus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokalimie, une acidose mtabolique et une altration de la fonction rnale peuvent tre provoqus par des diarrhes et/ou des vomissements svres, notamment lorsque loxaliplatine est associ au 5-fluorouracile (voir rubrique 4.4). Des cas isols de pancratite ont t rapports.
Systme nerveux :
La toxicit limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie priphrique sensitive caractrise par des dysesthsies et/ou des paresthsies des extrmits accompagnes ou non de crampes, souvent dclenches par le froid. Ces symptmes apparaissent jusque chez 95 % des patients traits. La dure de ces symptmes, gnralement rgressifs entre les cycles de traitement, s'accrot avec la rptition de ceux-ci.
La survenue de douleurs et/ou d'une gne fonctionnelle ncessite, selon la dure des symptmes, l'ajustement de la dose, voire l'arrt du traitement (voir rubrique 4.4).
Cette gne fonctionnelle, qui comprend des difficults lors de l'excution des gestes fins, est une consquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptmes persistants pour une dose cumule de 850 mg/m (soit 10 cycles) est denviron 10%, et atteint 20 % pour une dose cumule de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).
Dans la majorit des cas, la symptomatologie neurologique s'amliore ou disparat compltement l'arrt du traitement. En traitement adjuvant du cancer colique, la symptomatologie est discrte ou inexistante 6 mois aprs larrt du traitement chez 87 % des patients. Aprs 3 ans de suivi, environ 3 % des patients prsentent encore des paresthsies localises persistantes dintensit modre (2,3 %) ou des paresthsies pouvant interfrer avec les activits fonctionnelles (0,5 %).
Des manifestations neurosensorielles aigus ont t rapportes (voir rubrique 5.3). Elles dbutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractrisent en gnral par des paresthsies transitoires, des dysesthsies ou hypoesthsies. Un syndrome aigu de dysesthsie pharyngolarynge survient chez 1% 2% des patients et se caractrise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspne/sensation de suffocation sans signe objectif de dtresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient t administrs dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement rversible, mme en labsence de tout traitement. Lallongement de la dure de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de lincidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Dautres symptmes sont parfois observs : spasme de la mchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - involontaires/secousses musculaires/myoclonies, troubles de la coordination/ troubles de la marche/ataxie/troubles de lquilibre, oppression/gne/douleur larynge ou thoracique. Des anomalies des nerfs crniens peuvent accompagner ces troubles neurologiques ou apparatre de faon isole et se manifester par une symptomatologie varie : ptose, diplopie, aphonie/dysphonie/raucit de la voix, parfois dcrite comme une paralysie des cordes vocales, troubles de la sensibilit de la langue ou dysarthrie, parfois dcrite comme une aphasie, nvralgie du trijumeau/douleur faciale/douleur oculaire, diminution de lacuit visuelle, anomalies des champs visuels.
Dautres symptmes neurologiques comme la dysarthrie, la disparition des rflexes ostotendineux et un signe de Lhermitte ont t rapports lors de traitements par loxaliplatine. Des cas isols de nvrite optique ont t rapports.
Ractions allergiques
Tableau 3 : Incidence par patient (%), par grade

style='border-collapse:collapse;border:none'>























Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines

Traitement des cancers mtastass

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Ractions allergiques / allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6


Affections hpatobiliaires
Des cas de maladie veino-occlusive du foie ou des manifestations pathologiques lies ce type de troubles hpatiques, notamment une pliose hpatique, une hyperplasie nodulaire rgnrative ou une fibrose prisinusodale. Ces troubles peuvent se manifester cliniquement par une hypertension portale et/ou une lvation des transaminases.


Effets sur la conduite

Aucune tude relative aux effets sur laptitude conduire des vhicules et utiliser des machines na t effectue. Toutefois, le traitement par loxaliplatine tant susceptible de provoquer des sensations vertigineuses, des nauses et vomissements, et dautres symptmes neurologiques interfrant sur la dmarche et lquilibre, il peut influencer de faon minime modre laptitude conduire des vhicules et utiliser des machines.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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