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NOVANTRONE 25 mg/12,5 ml, solution à diluer pour perfusion


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Indications thérapeutiques

· Cancer du sein: la mitoxantrone est indiquée dans le cancer du sein métastatique. Utilisée seule, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 40 % chez les patientes non antérieurement traitées, et de 20 % chez les patientes antérieurement traitées par différentes chimiothérapies. L'association d'autres agents anticancéreux à la mitoxantrone permet d'augmenter le taux et l'importance de ces réponses.
· Leucémies aiguës myéloïdes: utilisée seule, la mitoxantrone permet d'obtenir un taux de réponse complète de 30 à 50 % chez des patients en rechute. L'association à d'autres produits anticancéreux tels que la cytosine arabinoside permet d'augmenter le taux de réponse.
· Lymphomes non hodgkiniens: en monochimiothérapie, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 30 à 40 % dans le lymphome en rechute ou résistant aux thérapeutiques antérieures. L'association à d'autres produits anticancéreux permet d'augmenter ce taux de réponse. Cette efficacité a été notée dans toutes les formes histologiques de lymphomes non hodgkiniens (malignité réduite, moyenne ou élevée).
· Traitement palliatif (diminution de la douleur, augmentation de la qualité de vie) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.


Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccin antiamarile), (voir rubrique 4.5),
· hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l'un des excipients,
· femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6).


Précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

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La mitoxantrone doit être administrée sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'administration d'agents de chimiothérapie cytotoxiques.
La mitoxantrone doit être lentement administrée par perfusion intraveineuse à écoulement libre. Elle ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale. En cas d'extravasation en cours d'administration, les tissus environnants peuvent être sévèrement atteints. (voir rubrique 4.2, 4.8)
L'administration de la mitoxantrone par voie intrathécale est contre-indiquée en raison du risque de neurotoxicité centrale ou périphérique (attaques pouvant conduire au coma, séquelles neurologiques sévères, paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux) parfois irréversible.
A l'exception du traitement des leucémies aiguës myéloïdes, la mitoxantrone ne doit généralement pas être administrée aux patients ayant une numération basale de polynucléaires neutrophiles inférieure à 1500 cellules/ mm3.

L'utilisation de mitoxantrone a été associée à une cardiotoxicité; ce risque augmente avec la dose cumulée et les facteurs favorisants (administrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies sous-jacentes).
Des doses cumulatives de 160 mg/m2 chez des patients sans facteurs de risque, et de 120 mg/m2 chez des patients présentant des facteurs de risque, peuvent être utilisées.
En l'absence de données d'efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucémogène élevé, la mitoxantrone ne doit pas être administrée dans cette indication.
Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par la mitoxantrone doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
· Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la mitoxantrone. Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (cf 4.4 Mises en garde et précautions d'emploi).
Myélodépression
La mitoxantrone produisant une myélodépression devra être utilisée avec précaution chez les patients en mauvais état général, ou présentant une hypoplasie médullaire. Le laboratoire et les ressources médicales appropriées doivent être disponibles pour une surveillance hématologique et biochimique ainsi que la mise en œuvre des traitements adjuvants, dont des antibiotiques. Du sang et des produits sanguins doivent être disponibles pour aider les patients pendant la période prévue d'hypoplasie médullaire et de myélodépression sévère. Une attention particulière doit être portée afin de s'assurer de la récupération hématologique complète avant le traitement de consolidation (si celui-ci est utilisé) et les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette phase. Quelle que soit la dose de mitoxantrone administrée, celle-ci peut induire une myélodépression.
Insuffisants hépatiques
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la sécurité de la mitoxantrone n'a pas été établie. (voir rubrique 4.2, 4.4 Précautions d'emploi)
Effets cardiaques
Une évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (par échocardiogramme ou par méthode isotopique (MUGA)) est recommandée avant la première administration de mitoxantrone. Des évaluations ultérieures de la fraction d'éjection ventriculaire gauche sont recommandées en cas d'apparition de signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive ainsi qu'avant chaque nouvelle administration chez des patients qui ont reçu une dose cumulée supérieure à 100 mg/m2. (cf. encadré de mises en garde)
En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomalies électrocardiographiques ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisance cardiaque, la poursuite de l'utilisation de mitoxantrone est contre-indiquée.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées d'éviter une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant chaque administration du traitement dont les résultats doivent être connus avant celle-ci. Si ce médicament est administré en cours de la grossesse ou la patiente débute une grossesse au cours du traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel sur le fœtus. (voir rubrique 4.6)
Liées aux excipients
Ce produit contient des sulfites qui peuvent éventuellement entraîner des réactions de type anaphylactique.
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne), avec les vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) (voir rubrique 4.5).
Précautions d'emploi
Une surveillance cardiaque sera pratiquée en cours de traitement:
· chez les patients ayant reçu une dose cumulée de mitoxantrone dépassant 160 mg/m2,
· chez les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines, ou d'autres drogues cardiotoxiques ou une radiothérapie médiastinale,
· chez les patients pour lesquels il existe une atteinte cardiaque ou un risque d'ordre cardiologique.
Une numération formule sanguine complète, comprenant les plaquettes, doit être effectuée avant chaque cure de mitoxantrone et lors de l'apparition de signes ou symptômes d'infection.
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'initiation du traitement par mitoxantrone.
Une augmentation de la demi-vie d'élimination de la mitoxantrone a été observée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique. Une surveillance clinique et biologique des patients avec perturbation du bilan hépatique est recommandée.
Les patients doivent être informés de la possibilité de coloration bleu-vert des urines durant les 24 heures qui suivent l'administration de mitoxantrone. Une coloration bleutée de la sclérotique peut également survenir.
Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion NOVANTRONE à d'autres médicaments, notamment à l'héparine: voir rubrique 6.2.


Grossesse

Grossesse
Contre-indiquée, la preuve de l'innocuité de la mitoxantrone n'ayant pas été établie chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de modification de la fertilité ni d'effet tératogène.
Allaitement
Contre-indiqué.


Effets indésirables

Ils sont rarement importants ou sévères.
· Toxicité hématologique: lors de l'administration en dose unique de 12 à 14 mg/m2 toutes les trois semaines, la leucopénie et/ou neutropénie suivant chaque administration est généralement transitoire avec un nadir vers le 10ème jour et une récupération spontanée vers le 20ème jour. Par conséquent, des infections peuvent survenir au cours de cette période. Il peut se produire une thrombocytopénie également réversible pouvant entraîner des hémorragies. La sévérité de la myélodépression sera d'autant plus grande que les patients auront déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie.
· Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la mitoxantrone. Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).
· Toxicité digestive: les nausées et vomissements sont de faible intensité et transitoires. Des mucites et stomatites ont été fréquemment rapportées dans les études. Occasionnellement ont été signalées: diarrhées, anorexies, hémorragies gastro-intestinales.
· Alopécie: l'alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversible à l'arrêt du traitement. Par contre, en association avec d'autres agents anticancéreux connus pour avoir cet effet, l'alopécie est fréquente.
· Tolérance cardiaque: des anomalies de l'ECG, des insuffisances cardiaques congestives avec fonction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la valeur limite basse de 50 %, des cardiomyopathies ont été rapportées chez des patients traités par Novantrone. Parmi ces patients, 70 % d'entre eux présentaient des facteurs favorisants (administrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies). Des doses cumulatives de 160 mg/m2 chez des patients sans facteurs de risque et de 120 mg/m2 chez des patients présentant des facteurs de risque, peuvent être utilisées.
Rarement d'autres effets cardiaques ont été rapportés comme des bradycardies sinusales, des infarctus du myocarde, des arythmies.
Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement (voir rubrique 4.4).
Expérimentalement, la cardiotoxicité de NOVANTRONE est faible: ce que confirme la clinique, car moins de 1,5% des patients traités par NOVANTRONE a présenté des signes de toxicité cardiaque (insuffisance cardiaque, diminution de l'index d'éjection systolique) et, parmi ces patients, 70% d'entre eux présentaient des facteurs favorisants (administrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies).
· Peau et annexes: Des douleurs, brûlures au site d'injection, des modifications de l'ongle ont été rapportées ainsi que de rares éruptions cutanées. En cas d'extravasation, ont été signalées de rares colorations bleutées de la peau et d'exceptionnelles nécroses des tissus.
· Troubles biologiques: Rares augmentations réversibles de la créatinine et de l'urée sanguines.
· Troubles hépato-biliaires: Rares augmentations réversibles des transaminases et perturbations du bilan hépatique ayant pu entraîner occasionnellement des hépatites.
En raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.
Une coloration bleu-vert des urines et (ou) de la sclérotique peut survenir en cours de traitement.
D'autres effets indésirables ont été signalés: fatigue, accès fébriles, aménorrhées, paresthésies, dyspnée.


Effets sur la conduite

Non documenté



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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