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ROFERON-A 18 MUI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie


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Indications thérapeutiques

Roféron-A est indiqué dans le traitement :
· de la leucémie à tricholeucocytes,
· des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm3 et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif,
· de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. Roféron-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité curative potentielle de Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication,
· du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci,
· de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ou antigène HBe,
· de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique.
L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine. Roféron-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
· du lymphome folliculaire non-hodgkinien,
· du cancer du rein à un stade avancé,
· des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire, ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.


Contre-indications

Roféron-A est contre-indiqué en cas de :
1. Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à l'un des excipients,
2. Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à l'administration de Roféron-A, peuvent aggraver une affection cardiaque préexistante,
3. Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire,
4. Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (voir rubrique 4.4.),
5. Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique,
6. Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs,
7. L'alcool benzylique, qui est un excipient de Roféron-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicité potentiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfants jusqu'à l'âge de 3 ans. Ainsi, Roféron-A, solution injectable ne doit pas être utilisé chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les nourrissons ou les jeunes enfants. La solution de Roféron-A contient 10 mg / ml d’alcool benzylique.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.


Précautions d'emploi

Roféron-A doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié, expérimenté dans la prise en charge de l'indication considérée. La prise en charge appropriée du traitement et de ses complications n'est possible que dans la mesure où des moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sont aisément disponibles.
Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus mais aussi de la survenue probable d'effets indésirables.
Hypersensibilité : Si une réaction d’hypersensibilité survient pendant le traitement par Roféron-A, seul ou associé à la ribavirine, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas obligatoirement l'interruption du traitement.
Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse par exemple), l'efficacité de la thérapeutique immunosuppressive peut être diminuée en raison de l'activité immunostimulante des interférons.
Infections : Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d’autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients neutropéniques. Des infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) ont été rapportées au cours de traitements avec des interférons alpha dont Roféron-A. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement par Roféron-A doit être envisagé.
Manifestations psychiatriques : Des réactions indésirables psychiatriques sévères peuvent apparaître chez les patients traités par interféron, y compris Roféron-A. Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives de suicide et suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.
Les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients traités par Roféron-A. Avant le début du traitement, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Un avis psychiatrique et/ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés dans de tels cas.
Modifications oculaires : Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, une thrombose de l’artère ou de la veine rétinienne et des névrites optiques pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés après traitement par Roféron-A. Tout patient se plaignant d’une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique.
Dans la mesure où ces effets oculaires peuvent survenir en présence d’autres pathologies, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant l’initiation du traitement par Roféron-A, en monothérapie ou en association à la ribavirine, chez les patients atteints de diabète sucré ou d’hypertension.
Le traitement par Roféron-A en monothérapie ou associé à la ribavirine doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.
Système endocrinien : De rares cas d'hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par Roféron-A. Chez tous les patients présentant des symptômes d'hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l'objet d'un suivi approprié. Chez les patients diabétiques, une adaptation du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.
En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.
Fonction hépatique : Dans de rares cas, l'interféron alpha a été soupçonné de provoquer l'aggravation d'une maladie auto-immune sous-jacente chez des patients atteints d'hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lors du traitement des patients atteints d'hépatite, ayant des antécédents de maladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique survient chez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatites auto-immunes doit être envisagée. Le traitement doit être interrompu si nécessaire.
Effet myélosuppresseur : Roféron-A doit être administré avec une extrême prudence aux patients atteints de myélosuppression sévère, étant donné son effet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux des globules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, de façon moins courante du taux d’hémoglobine. Une augmentation du risque d'infection ou d'hémorragie peut en résulter. Il est important d'installer une surveillance étroite de ces paramètres chez ces patients, notamment en réalisant régulièrement une numération de formule sanguine avant et pendant le traitement par Roféron-A.
Maladies auto-immunes : Le développement de différents auto-anticorps a été rapporté au cours du traitement par les interférons alpha. Les manifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement par l'interféron apparaissent plus fréquemment chez les sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Chez les patients ayant un antécédent clinique ou infra-clinique de troubles auto-immuns, une surveillance des symptômes évocateurs de ces troubles, ainsi que le dosage des auto-anticorps et de la TSH sont recommandés.
L'utilisation de Roféron-A n'est pas recommandée chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de Roféron-A chez l'enfant n'ayant pas été établies.
L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 0,5 ml, c'est-à-dire qu’il est essentiellement “sans sodium”.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L’adjonction de Roféron-A et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).
Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. L’adjonction d’un traitement avec des interférons alpha seuls ou en association avec la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.


Grossesse

Les hommes et les femmes recevant Roféron-A doivent recourir à une contraception efficace.
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de Roféron-A chez la femme enceinte. Un effet abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses très supérieures à la dose recommandée en clinique du début au milieu de la période fœtale (voir rubrique 5.3). Bien que les tests chez l'animal avec Roféron-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le fœtus ne peuvent être exclues. Durant la grossesse, Roféron-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus.
En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.
Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.


Effets indésirables

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.
Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de divers types à un stade avancé et souvent réfractaire aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite chronique C.
Environ deux tiers des patients atteints d’un cancer ont présenté une anorexie, et la moitié d’entre eux des nausées. Des troubles cardio-vasculaires et pulmonaires ont été observés chez environ un cinquième des patients atteints de cancer. Il s’agissait d’hypotension transitoire, d’hypertension, d’œdèmes, de cyanose, d’arythmies, de palpitations et de douleurs thoraciques. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité dans ce groupe de patients, comparé aux patients atteints d'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en général transitoires et disparaissent 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement. Des troubles cardio-vasculaires ont été très rarement observés chez les patients atteints d’une hépatite B. Chez les patients atteints d’une hépatite B, des modifications des transaminases signalent généralement une amélioration de l’état clinique du patient.
On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit, myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à diminuer au cours du traitement ou en modifiant la dose administrée. Cependant, la poursuite du traitement peut conduire à une léthargie, une asthénie et une fatigue.
Infections et infestations :
Rare : pneumonie, herpès (dont des poussées d’herpès labial).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : leucopénie.
Fréquent : thrombocytopénie, anémie.
Rare : agranulocytose, anémie hémolytique.
Très rare : purpura thrombocytopénique idiopathique.
Chez les patients présentant une myelosuppression, les cas de thrombocytopénie et de diminution de l'hémoglobine ont été plus fréquents. Le retour de ces paramètres aux valeurs observées avant traitement est survenu généralement sept à dix jours après l'arrêt du traitement par Roféron-A.
Rarement, les interférons alpha dont Roféron-A, utilisés seuls ou en association avec la ribavirine, peuvent être associés à une pancytopénie, et très rarement, une anémie aplasique a été rapportée.
Affections du système immunitaire :
Rare : trouble auto-immun, réactions d’hypersensibilité aiguë (par exemple urticaire, oedème de Quincke, bronchospasme et anaphylaxie).
Très rare : sarcoïdose.
Affections endocriniennes :
Rare : hyperthyroïdie, hypothyroïdie, dysfonctionnement thyroïdien.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent : anorexie, nausées, hypocalcémie asymptomatique.
Peu fréquent : déséquilibre électrolytique, déshydratation.
Rare : hyperglycémie.
Très rare : diabète sucré, hypertriglycéridémie.
Affections psychiatriques :
Peu fréquent : dépression, anxiété, troubles de l’humeur, confusion, troubles du comportement, nervosité, trouble de la mémoire, trouble du sommeil.
Rare : suicide, tentative de suicide, idées suicidaires.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : céphalée.
Peu fréquent : neuropathie, étourdissements, somnolence, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblement.
Rare : coma, accident vasculaire cérébral, convulsions, dysfonction érectile temporaire.
Affections oculaires :
Peu fréquent : conjonctivite, trouble visuel.
Rare : rétinopathie ischémique.
Très rare : neuropathie optique, thrombose de l’artère rétinienne, thrombose de la veine rétinienne, rétinopathie, hémorragie rétinienne, œdème papillaire, exsudation rétinienne.
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent : vertiges.
Affections cardiaques :
Peu fréquent : arythmies, dont bloc auriculo-ventriculaire, palpitations.
Rare : arrêt cardio-respiratoire, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, cyanose.
Affections vasculaires :
Peu fréquent : hypertension, hypotension.
Rare : vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Rare : dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : diarrhées.
Fréquent : nausées/vomissements.
Peu fréquent : douleur abdominale, sécheresse de la bouche.
Rare : hypermotilité intestinale, constipation, dyspepsie, flatulence, pancréatite
Très rare : réactivation d’un ulcère gastro-duodénal, saignement gastro-intestinal ne mettant pas en jeu le pronostic vital.
Affections hépatobiliaires :
Rare : insuffisance hépatique, hépatite, dysfonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent : alopécie (réversible à l’arrêt ; la chute de cheveux peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement), hypersudation.
Peu fréquent : apparition ou exacerbation d’un psoriasis, prurit.
Rare : rash, sécheresse cutanée, épistaxis, sécheresse des muqueuses, rhinorrhée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent : myalgies, arthralgies.
Rare : lupus érythémateux disséminé, arthrite.
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : protéinurie et présence de sédiment urinaire.
Rare : insuffisance rénale aiguë (majoritairement chez des patients atteints de cancer et de maladie rénale), dysfonction rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent : syndrome pseudo-grippal, fatigue, fièvre, frissons, diminution de l’appétit.
Peu fréquent : douleur thoracique, œdème.
Très rare : nécrose au site d’injection, réaction au site d’injection.
Investigations :
Peu fréquent : augmentation des ALAT, des phosphatases alcalines et des transaminases, perte de poids.
Rare : augmentation dans le sang de la LDH, de la bilirubine, de la créatinine, de l’acide urique et de l’urée.
Des anticorps neutralisants anti-interférons peuvent apparaître chez certains patients. Dans certaines situations cliniques (cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaires humains peuvent également apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.
Lors d’études cliniques avec du Roféron-A lyophilisat qui avait été conservé à une température de 25°C, des anticorps neutralisants dirigés contre Roféron-A ont été détectés chez environ un cinquième des patients. Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants une tendance à la disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre Roféron-A n'a été documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.
Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec Roféron-A lyophilisat ou Roféron-A solution injectable conservés à 4°C. Dans un modèle expérimental chez la souris, l'immunogénicité relative de Roféron-A lyophilisat augmente avec le temps, lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce phénomène n'existe pas lorsque Roféron-A lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions de conservation recommandées.


Effets sur la conduite

Roféron-A peut avoir un effet sur la rapidité des réflexes, ce qui peut gêner par exemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Cet effet est variable selon la dose, le schéma thérapeutique utilisé et la sensibilité individuelle du patient.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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