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VALPROATE DE SODIUM WINTHROP 200 mg, comprimé gastro-résistant


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Indications thérapeutiques

· Chez l'adulte:
o soit en monothérapie,
o soit en association à un autre traitement antiépileptique:
o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques; syndrome de Lennox-Gastaut.
o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
· Chez l'enfant:
o soit en monothérapie,
o soit en association à un autre traitement antiépileptique:
o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques; syndrome de Lennox-Gastaut.
o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
· Chez l'enfant:
o Prévention des convulsions fébriles à l'occasion d'une fièvre lorsque la prévention est jugée nécessaire ou en présence de facteurs de risque de récidive.


Contre-indications

· Antécédent d'hypersensibilité au valproate de sodium ou à l'un des constituants du médicament.
· Hépatite aiguë.
· Hépatite chronique.
· Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
· Porphyrie hépatique.
· Association à la méfloquine.
· Association avec le millepertuis.
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec la lamotrigine.


Précautions d'emploi

Mises en garde
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie (cf. rubrique 4.4 Mises en garde et voir rubrique 4.8)) ou d'un surdosage.
Hépatopathies:
· Conditions de survenue: Des atteintes hépatiques d'évolution sévère parfois mortelle ont été rapportées exceptionnellement. Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et (ou) une maladie métabolique ou dégénératives d'origine génétique, sont les plus exposés à ce risque. Au delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge. Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2ème et la 12ème semaine et, généralement au cours de polythérapie antiépileptique.
· Signes évocateurs: Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération notamment chez les patients à risque (cf. conditions de survenue) deux types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère:
o d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales.
o d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
· Détection: Pendant les 6 premiers mois du traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases (cf. précautions d'emploi), doit conduire à arrêter le traitement par le valproate de sodium (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).
Pancréatite:
Des cas de pancréatites dont l'évolution est parfois mortelle ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quelque soit l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.
Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.
Une insuffisance hépatique associé à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.
Précautions d'emploi
Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (voir rubrique 4.3) et une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (cf. Mise en garde).
Il est à souligner que, comme la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate de sodium qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (cf. Mise en garde).
Un examen hématologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8).
Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés compte tenu du risque d'hépatotoxicité (cf. Mise en garde) et du risque hémorragique.
Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques de forme libre d'acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.
Le valproate de sodium est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associés à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.
Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques et notamment une ammoniémie à jeun et post-prandiale doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate de sodium.
Bien que le valproate de sodium soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.


Grossesse

Grossesse
1 - Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques:
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 pour cent environ) de la population générale, bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.
L'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au fœtus.
2 - Risque lié au valproate:
Chez l'animal: l'expérimentation met en évidence un effet tératogène chez la souris, le rat, le lapin.
Chez l'homme: le risque global de malformation lors de l'administration au premier trimestre, n'est pas supérieur à celui des autres antiépileptiques.
Cependant, le valproate de sodium semble induire préférentiellement des anomalies de fermeture du tube neural: myéloméningocèle, spinabifida etc, malformations dont le diagnostic anténatal est possible.
La fréquence de cet effet est de l'ordre de 1 pour cent.
Quelques cas de dysmorphies faciales et d'anomalies des membres ont été rapportés.
La fréquence de ces effets n'est pas clairement établie à l'heure actuelle.
3 - Compte-tenu de ces données:
· chez une femme épileptique traitée par le valproate de sodium, il ne semble pas légitime de déconseiller une conception.
· si une grossesse est envisagée, c'est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement antiépileptique.
· pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par le valproate de sodium ne doit pas être interrompu; la monothérapie est souhaitable; il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de la répartir en plusieurs prises.
Toutefois, une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route pour déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural.
4 - Chez le nouveau-né:
Les antiépileptiques ont pu provoquer un syndrome hémorragique chez le nouveau-né. Contrairement au phénobarbital et aux inducteurs enzymatiques, ce syndrome hémorragique, dans le cas du valproate de sodium, n'est probablement pas lié à un déficit en vitamine K.
Pratiquer une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée: TCA) avant l'accouchement chez la mère. Des résultats normaux chez la mère ne permettent pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né.
Un accouchement traumatique peut majorer le risque hémorragique.
Pratiquer à la naissance un dosage du fibrinogène, un temps de coagulation (TCA), une numération plaquettaire chez le nouveau-né.
Allaitement
Le passage du valproate de sodium dans le lait maternel est faible avec une concentration de 1 à 10 pour cent du niveau sérique et jusqu'ici, les enfants allaités et suivis dans la période néonatale n'ont pas présenté d'effet cliniquement décelé.


Effets indésirables

· Des cas exceptionnels de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (voir rubrique 4.4).
· Hépatopathies: voir rubrique 4.4.
· Risque tératogène: voir rubrique 4.6.
· Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.
· De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel) réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement ont été décrits.
· Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate de sodium, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
· Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, gastralgies) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
· Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des test biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement. Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (voir rubrique 4.4).
· Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés: chute des cheveux, tremblements fins d'attitude et somnolence.
· Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits. En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie épileptique le permettent, la seule diminution de posologie du valproate de sodium permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.
· Des cas de diminution du fibrinogène, ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur pour la 2ème phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et exceptionnellement des cas de pancytopénie.
· Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.
· Exceptionnellement des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.
· Des prises de poids ont été observées, ainsi que des aménorrhées et des irrégularités menstruelles.


Effets sur la conduite

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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