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CERTICAN 0,1 mg, comprimé dispersible


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Indications thérapeutiques

Certican est indiqué pour la prévention du rejet d’organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. Certican doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.


Contre-indications

Hypersensibilité à l’évérolimus, au sirolimus, ou à l’un des excipients.


Précautions d'emploi

Lors des essais cliniques, Certican a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab et des corticoïdes. L’association de Certican avec d’autres médicaments immunosuppresseurs n’a pas été suffisamment étudiée.
Certican n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.
La pharmacocinétique d’évérolimus n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une surveillance étroite des concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
L’association de Certican et d’inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) ou d’inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque lié à une interaction potentielle. Une surveillance des concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total est recommandée en cas d’administration concomitante de Certican avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, ainsi qu’après l’arrêt de leur administration (voir rubrique 4.5).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l’intensité de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’un médicament donné. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler d’éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d’utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.
Les patients recevant un traitement comportant plusieurs médicaments immunosuppresseurs en association, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des infections, en particulier des infections opportunistes. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par Certican (voir rubrique 4.8).
Au cours des essais cliniques réalisés avec Certican, un traitement antibiotique prophylactique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) était administré pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation. Une prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) était recommandée pendant 3 mois après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
Chez les patients transplantés, l’utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par Certican doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu’un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voir rubrique 4.5). Avant toute instauration d’un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d’un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
Les patients traités par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l’apparition possible d’effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voir rubrique 4.5).
Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’association de Certican avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Certican doit être évité chez les patients présentant des troubles héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
Vaccination : les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l’évérolimus, peut s’avérer moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d’origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d’investigations appropriées.
Des cas de pneumopathie interstitielle, d’évolution favorable après l’arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec Certican (voir rubrique 4.8).


Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Certican ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu’au cours des 8 semaines suivant l’arrêt du traitement.
L’excrétion d’évérolimus dans le lait maternel n’est pas connue. Les études chez l’animal, ont montré que l’évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par Certican ne doivent pas allaiter.


Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous provient de trois essais cliniques et représente les données regroupées de 1.199 patients. Il s’agit de 3 essais multicentriques, randomisés, contrôlés, en double aveugle : 2 essais en transplantation rénale de novo et 1 essai en transplantation cardiaque de novo, dans lesquels Certican a été administré à une dose de 1,5 mg ou 3,0 mg/jour pendant au moins 12 mois avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. La fréquence des effets indésirables répertoriés au cours de 2 essais en ouvert a également été prise en compte. Ces 2 essais ont évalué, chez les patients transplantés rénaux de novo, l’efficacité et la tolérance de Certican 1,5 mg et 3 mg par jour en association avec une exposition réduite à la ciclosporine.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes :
Très fréquent ≥1/10
Fréquent ≥1/100 et <1/10
Peu fréquent ≥1/1.000 et <1/100
Rare ≥1/10.000 et <1/1.000
Très rare <1/10.000
Le Tableau 1 ci-dessous contient les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III (transplantation rénale et cardiaque) dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sa compilation est conforme aux classes standard d’organes du dictionnaire MedDRA.
Tableau 1

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Appareil

Incidence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Infections virales, bactériennes et fongiques, septicémies.



Peu fréquent

Infection des plaies.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquent

Leucopénie1.



Fréquent

Thrombocytopénie1, anémie1, troubles de la coagulation, purpura thrombotique thrombocytopénique /syndrome hémolytique et urémique.

Peu fréquent

Hémolyse.

Affections cardiaques

Très fréquent

Epanchement péricardique2.

Troubles endocriniens

Peu fréquent

Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la LH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hypercholestérolémie, hyperlipidémie.



Fréquent

Hypertriglycéridémie.

Troubles vasculaires

Fréquent

Hypertension, lymphocèle3, accident thrombo-embolique veineux.


Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent

Epanchement pleural2.



Fréquent

Pneumonie.



Peu fréquent

Pneumopathie interstitielle.

Rare

Protéinose alvéolaire.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent

Douleur abdominale, diarrhée, nausée, pancréatite, vomissements.

Troubles hépato-biliaires

Peu fréquent

Hépatite, troubles hépatiques, ictère, tests fonctionnels hépatiques anormaux4.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent

Œdème de Quincke5, acné, cicatrisation post-opératoire anormale.



Peu fréquent

Eruption cutanée.

Trouble du système musculo-squelettique

Peu fréquent

Myalgie.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent

Infection de l’appareil urinaire.

Peu fréquent

Nécrose tubulaire rénale3, pyélonéphrite.

Troubles généraux

Fréquent

Œdème, douleur.


1 Un effet dose-dépendant ou une incidence significativement plus élevée ont été établis chez les patients recevant 3 mg/jour
2 En transplantation cardiaque
3 En transplantation rénale
4 Élévation des γ-GT, SGOT, SGPT
5 Principalement chez les patients recevant un IEC
Au cours des essais cliniques contrôlés suivis pendant au moins 1 an, un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif s’est développé chez 1,4 % des patients recevant Certican (1,5 mg ou 3,0 mg/jour) en association avec d’autres immunosuppresseurs. Des cancers cutanés se sont développés chez 1,3 % des patients, tandis que d’autres types de tumeurs malignes se sont développées chez 1,2 % des patients.
La survenue des effets indésirables est dépendante du protocole d’immunosuppression (degré et durée). Au cours des études pivots, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôles. L’incidence globale des effets indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (voir rubrique 5.1).
Le profil de tolérance de Certican administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée, à l’exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moins fréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique, qui étaient plus basses que dans les études de phase III.
Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonie atypique) et/ou une fibrose d’origine non infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de la rapamycine et ses dérivés, y compris Certican. Le plus souvent, l’évolution a été favorable après l’arrêt du Certican et /ou l’administration de glucocorticoïdes.


Effets sur la conduite

Aucune étude relative aux effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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