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DEPAKINE 57,64 mg/ml, sirop


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Indications thérapeutiques

Chez l'adulte : soit en monothrapie, soit en association un autre traitement antipileptique:
Traitement des pilepsies gnralises: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement des pilepsies partielles: crises partielles avec ou sans gnralisation secondaire.
Chez l'enfant : soit en monothrapie, soit en association un autre traitement antipileptique:
Traitement des pilepsies gnralises: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement des pilepsies partielles: crises partielles avec ou sans gnralisation secondaire.
Chez l'enfant:
prvention de la rcidive de crises aprs une ou plusieurs convulsions fbriles, prsentant les critres de convulsions fbriles compliques, en absence d'efficacit d'une prophylaxie intermittente par benzodiazpines.


Contre-indications

Antcdent d'hypersensibilit au valproate, au divalproate, au valpromide ou l'un des constituants du mdicament.
Hpatite aigu.
Hpatite chronique.
Antcdent personnel ou familial d'hpatite svre, notamment mdicamenteuse.
Porphyrie hpatique.
Association la mfloquine, au millepertuis (voir rubrique 4.5 ).


Précautions d'emploi

Mises en garde
Ce mdicament se transformant dans lorganisme en acide valproque, il convient de ne pas lassocier dautres mdicaments subissant cette mme transformation afin dviter un surdosage en acide valproque (par exemple : divalproate, valpromide).
Hpatopathies :
Conditions de survenue :
Des atteintes hpatiques d'volution svre parfois mortelle, ont t rapportes exceptionnellement.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans prsentant une pilepsie svre et notamment une pilepsie associe des lsions crbrales, un retard psychique et (ou) une maladie mtabolique ou dgnrative dorigine gntique, sont les plus exposs ce risque. Au-del de lge de 3 ans, lincidence de survenue diminue de faon significative et dcrot progressivement avec lge.
Dans la grande majorit des cas, ces atteintes hpatiques ont t observes pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2me et la 12me semaine et, gnralement, au cours de polythrapie antipileptique.
Signes vocateurs :
Le diagnostic prcoce reste avant tout bas sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considration notamment chez les patients risque (voir Conditions de survenue) 2 types de manifestations qui peuvent prcder l'ictre :
dune part des signes gnraux non spcifiques, gnralement d'apparition soudaine tels que asthnie, anorexie, abattement, somnolence, accompagns parfois de vomissements rpts et de douleurs abdominales,
dautre part, une rapparition des crises pileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommand d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que lapparition d'un tel tableau doit motiver aussitt une consultation. Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immdiate d'un contrle biologique des fonctions hpatiques.
Dtection :
Pendant les 6 premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hpatiques doit tre priodiquement pratique.
Parmi les examens classiques, les tests refltant la synthse protique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogne et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, lvation des transaminases - voir rubrique 4.4), doit conduire arrter le traitement par ce mdicament (ainsi que par prudence et s'ils sont co-prescrits, les drivs salicyls, puisqu'ils utilisent la mme voie mtabolique).
Pancratite :
Des cas de pancratites dont lvolution est parfois mortelle ont t exceptionnellement rapports. Ils peuvent sobserver quels que soient lge et lanciennet du traitement, les jeunes enfants paraissant particulirement exposs ce risque.
Les pancratites dvolution dfavorable sont gnralement observes chez le jeune enfant, ou chez les patients prsentant une pilepsie svre, des lsions crbrales ou une polythrapie antipileptique.
Une insuffisance hpatique associe la pancratite augmente le risque dvolution mortelle.
Risque suicidaire
Des ides et comportements suicidaires ont t rapports chez des patients traits par des AEs dans plusieurs indications. Une mta-analyse dessais randomiss, contrls versus placebo portant sur des AEs a galement montr une lgre augmentation du risque des ides et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les donnes disponibles nexcluent pas la possibilit dune augmentation de ce risque pour le valproate de sodium.
Par consquent les patients doivent tre troitement surveills pour tout signe dides et de comportements suicidaires et un traitement appropri doit tre envisag. Il doit tre recommand aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis mdical en cas de survenue de signes dides et de comportements suicidaires.
Mise en garde concernant lindication pilepsie :
Lintroduction dun mdicament antipileptique peut, rarement tre suivie dune recrudescence des crises ou de lapparition dun nouveau type de crise chez le patient, et ce indpendamment des fluctuations spontanes observes dans certaines maladies pileptiques. En ce qui concerne le valproate, il sagit essentiellement dune modification du traitement antipileptique concomitant ou dune interaction pharmacocintiques (voir rubrique 4.5), dune toxicit (hpatopathie ou encphalopathie voir rubriques 4.4 et 4.8) ou dun surdosage.
Interactions mdicamenteuses
La prise de ce mdicament est dconseill en association la lamotrigine (voir rubrique 4.5).
Ce mdicament contient du saccharose et du sorbitol. Son utilisation est dconseille chez des patients prsentant une intolrance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un dficit en sucrase-isomaltase.
Prcautions d'emploi
Pratiquer un contrle biologique des fonctions hpatiques avant le dbut du traitement (voir rubrique 4.3) puis une surveillance priodique pendant les 6 premiers mois, tout spcialement chez les patients risque (voir rubrique 4.4).
Il est souligner que, comme avec la plupart des antipileptiques, on peut observer, notamment en dbut de traitement, une augmentation modre, isole et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseill de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidrer ventuellement la posologie et de ritrer les contrles en fonction de l'volution des paramtres.
Chez lenfant de moins de 3 ans, il est conseill de nutiliser le divalproate quen monothrapie aprs avoir valu lintrt thrapeutique par rapport au risque dhpatopathie et de pancratite chez les patients de cette classe dge (voir rubrique 4.4).
Un examen hmatologique (NFS incluant les plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommand pralablement au traitement ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hmatomes ou de saignements spontans (voir rubrique 4.8).
Chez lenfant, viter la prescription simultane de drivs salicyls compte tenu du risque dhpatotoxicit (voir rubrique 4.4) et du risque hmorragique.
Chez linsuffisant rnal, il convient de tenir compte de laugmentation des concentrations sriques libres en acide valproque et de diminuer la posologie en consquence.
En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives type de nauses, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir voquer le diagnostic de pancratite et en cas dlvations des enzymes pancratiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thrapeutiques alternatives qui simposent.
Ce mdicament est dconseill chez les patients porteurs d'un dficit enzymatique du cycle de l'ure. Quelques cas d'hyperammonimie associe un tat stuporeux ou un coma ont t dcrits chez ces patients.
Chez les enfants prsentant des antcdents hpatodigestifs inexpliqus (anorexie, vomissements, accs de cytolyse), accs de lthargie ou coma, retard mental ou en cas dantcdents familiaux de dcs nonatals ou dans lenfance, des explorations mtaboliques et notamment une ammonimie jeun et post-prandiale doivent tre effectues avant tout traitement par le divalproate.
Bien que ce mdicament soit reconnu comme n'entranant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet prsentant un lupus rythmateux dissmin devra tre pese en fonction du rapport bnfice/risque.
A linstauration du traitement, les patients doivent tre informs du risque de prise de poids et des mesures appropries, essentiellement dittiques, qui doivent tre adoptes pour minimiser celle-ci.
A linstauration du traitement on sassurera que la femme en ge de procrer nest pas enceinte et on instaurera une mthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (voir rubrique 4.6).


Grossesse

Grossesse
Compte tenu des donnes disponibles, l'utilisation de valproate de sodium est dconseille tout au long de la grossesse et chez les femmes en ge de procrer sans contraception efficace.
Dans l'espce humaine, le valproate de sodium entrane un risque de malformations 3 4 fois suprieur celui de la population gnrale qui est de 3 %. Les malformations les plus souvent rencontres sont des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 3%), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des crniostnoses, des malformations cardiaques, des malformations rnales et urognitales et des malformations de membres.
Des posologies suprieures 1000 mg/j et l'association avec d'autres anticonvulsivants sont des facteurs de risque importants dans l'apparition de ces malformations.
Les donnes pidmiologiques actuelles n'ont pas mis en vidence de diminution du quotient intellectuel global chez les enfants exposs in utero au valproate de sodium. Cependant, une lgre diminution des capacits verbales et/ou une augmentation de la frquence du recours l'orthophonie ou au soutien scolaire ont t dcrites chez ces enfants. Par ailleurs, quelques cas isols d'autisme et de troubles apparents ont t rapports chez les enfants exposs in utero au valproate de sodium. Des tudes complmentaires sont ncessaires pour confirmer ou infirmer l'ensemble de ces rsultats.
Si une grossesse est envisage:
Toutes les mesures seront mises en uvre pour envisager le recours d'autres thrapeutiques en vue de cette grossesse.
Si le valproate de sodium devait absolument tre maintenu (absence d'alternative):
Il convient d'administrer la dose journalire minimale efficace et de privilgier des formes libration prolonge, ou dfaut de la rpartir en plusieurs prises afin d'viter les pics plasmatiques d'acide valproque.
L'efficacit d'une supplmentation en acide folique n'est pas taye ce jour chez les femmes exposes au valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois compte tenu de son effet bnfique dans d'autres situations, celle-ci peut tre propose la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois aprs la conception. Le dpistage des malformations sera identique que la patiente ait reu ou non de l'acide folique.
Pendant la grossesse:
Si un traitement par le valproate de sodium devait absolument tre maintenu (absence d'alternative), il conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace en vitant si possible les posologies suprieures 1000 mg/j.
Le dpistage des malformations sera identique que la patiente ait reu ou non de l'acide folique.
Avant l'accouchement:
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numration plaquettaire, un dosage de fibrinogne et un temps de coagulation (Temps de Cphaline Active: TCA) chez la mre avant l'accouchement.
Chez le nouveau n:
Ce mdicament peut provoquer un syndrome hmorragique qui n'est pas li un dficit en vitamine K.
Un bilan d'hmostase normal chez la mre ne permet pas d'liminer des anomalies de l'hmostase chez le nouveau-n. Aussi la naissance un bilan comprenant au minimum une numration plaquettaire, un dosage du fibrinogne et un temps de coagulation (TCA) sera pratiqu chez le nouveau-n.
Par ailleurs, des hypoglycmies ont t signales dans la premire semaine de vie.
Allaitement
Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations souleves par les donnes concernant la diminution des capacits verbales chez les enfants exposs in utero (voir ci-dessus), il est prfrable de dconseiller l'allaitement.


Effets indésirables

Des cas exceptionnels de pancratite ont t rapports ncessitant un arrt prcoce du traitement. Leur volution est parfois fatale (voir rubrique 4.4).
Hpatopathies (voir rubrique 4.4).
Risque tratogne (voir rubrique 4.6).
Des syndromes parkinsoniens rversibles ont t rarement dcrits.
De trs rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant raliser un tableau complet de syndrome dmentiel) rversibles quelques semaines quelques mois aprs l'arrt du traitement ont t dcrits.
Etats confusionnels ou convulsifs: quelques cas d'tats stuporeux ou de lthargie aboutissant parfois un coma transitoire (encphalopathie), isols ou associs une recrudescence paradoxale des crises sous valproate, ont t observs, rgressant l'arrt du traitement ou la diminution des doses. Ces tats surviennent le plus souvent lors de polythrapies (phnobarbital en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.
Certains sujets peuvent prsenter, en dbut de traitement, des troubles digestifs (nauses, vomissements, gastralgies, diarrhes) qui cdent en gnral au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
Une hyperammonimie isole et modre sans modification des tests biologiques hpatiques est frquemment observe, surtout en cas de polythrapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d'hyperammonimie avec symptmes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi t rapports, ncessitant alors des investigations complmentaires (voir rubrique 4.4).
Trs rares cas d'hyponatrmie.
Des effets indsirables passagers et/ou dose-dpendants ont t rapports: chute des cheveux, tremblements fins d'attitude et somnolence.
Des cphales ont galement t rapportes.
Des cas peu frquents d'ataxie ont t rapports.
Des cas de thrombopnie dose-dpendante, gnralement de dcouverte systmatique et sans retentissement clinique ont t dcrits.
En cas de thrombopnie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrle de la maladie pileptique le permettent, la seule diminution de posologie de ce mdicament permet le plus souvent la rgression de cette thrombopnie.
Des cas de diminution du fibrinogne, ou d'allongement du temps de saignement, gnralement sans retentissement clinique, ont t rapports surtout doses leves. Le valproate a un effet inhibiteur pour la 2e phase de l'agrgation plaquettaire. Plus rarement ont t rapports des cas d'anmie, de macrocytose et de leucopnie et exceptionnellement des cas de pancytopnie.
Des ractions cutanes telles que des rashs exanthmateux ont pu tre observes. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson et rythme polymorphe ont aussi t rapports.
Exceptionnellement des cas d'atteinte rnale ont pu tre rapports.
De trs rares cas d'nursie et d'incontinence urinaire ont t rapports.
Exceptionnellement, des pertes d'audition rversibles ou non ont t rapportes.
De trs rares cas d'dme priphrique non svre ont t rapports.
Des prises de poids ont t observes. Celles-ci tant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique 4.4).
Des amnorrhes et des irrgularits menstruelles ont t observes.


Effets sur la conduite

L'attention est attire, notamment chez les conducteurs de vhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulirement en cas de polythrapie anticonvulsivante ou d'association d'autres mdicaments pouvant majorer la somnolence.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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