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DERMESTRIL 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique


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Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptmes de dficit en estrognes chez les femmes mnopauses.
L'exprience de ce traitement chez les femmes ges de plus de 65 ans est limite.


Contre-indications

Cancer du sein connu ou suspect ou antcdent de cancer du sein.
Tumeurs malignes estrogno-dpendantes connues ou suspectes (exemple: cancer de l'endomtre).
Hmorragie gnitale non diagnostique.
Hyperplasie endomtriale non traite.
Antcdent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en volution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Accident thrombo-embolique artriel rcent ou en volution (exemple: angor, infarctus du myocarde).
Affection hpatique aigu ou antcdents d'affection hpatique, jusqu' normalisation des tests hpatiques.
Hypersensibilit connue au principe actif ou l'un des excipients.
Porphyrie.


Précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptmes de la mnopause, un THS ne doit tre instaur que si les troubles sont perus par la patiente comme altrant sa qualit de vie. Dans tous les cas, une rvaluation du rapport bnfice/risque doit tre effectue au moins une fois par an. Le THS peut tre poursuivi tant que le bnfice est suprieur au risque encouru.
Examen clinique et surveillance
Avant de dbuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gyncologique complet (y compris le recueil des antcdents mdicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des prcautions particulires d'emploi. Pendant toute la dure du traitement, des examens rguliers seront effectus, leur nature et leur frquence tant adaptes chaque patiente.
Les femmes doivent tre informes du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent tre signales au mdecin traitant (voir paragraphe cancer du sein ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent tre pratiqus selon les recommandations en vigueur, et adapts chaque patiente.
Conditions ncessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue prcdemment, et/ou s'est aggrave au cours d'une grossesse ou d'un prcdent traitement hormonal, la patiente devra tre troitement surveille. Les affections suivantes peuvent rapparatre ou s'aggraver au cours du traitement par DERMESTRIL 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, en particulier:
liomyome (fibrome utrin) ou endomtriose;
antcdent ou prsence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);
facteurs de risque de tumeurs estrogno-dpendantes, par exemple: 1er degr d'hrdit pour le cancer du sein;
hypertension artrielle;
troubles hpatiques (par exemple: adnome hpatique);
diabte avec ou sans atteinte vasculaire;
lithiase biliaire;
migraines ou cphales svres;
lupus rythmateux dissmin;
antcdent d'hyperplasie endomtriale (voir ci-dessous);
pilepsie;
asthme;
otospongiose.
Arrt immdiat du traitement
Le traitement doit tre arrt immdiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:
ictre ou altration de la fonction hpatique;
augmentation significative de la pression artrielle;
cphale de type migraine inhabituelle;
grossesse.
Hyperplasie endomtriale
Le risque d'hyperplasie endomtriale et de cancer de l'endomtre augmente en cas d'administration prolonge d'estrognes seuls (voir rubrique 4.8). Chez les femmes non hystrectomises, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
La scurit endomtriale de doses quotidiennes suprieures 50 microgrammes d'estradiol par voie transcutane, associes un progestatif, n'a pas t tudie.
Des mtrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irrguliers plusieurs mois aprs le dbut du traitement ou la persistance de saignements aprs l'arrt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette dmarche peut ncessiter une biopsie endomtriale afin d'liminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrognes peut conduire une transformation maligne ou prmaligne des foyers rsiduels d'endomtriose. L'association d'un progestatif l'estrogne doit tre envisage en cas de foyers rsiduels d'endomtriose chez les femmes qui ont subi une hystrectomie suite une endomtriose.
Cancer du sein
Une tude randomise versus placebo, la Women's Health Initiative Study (WHI) et des tudes pidmiologiques, incluant la Million Women Study (MWS) , ont montr une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traites pendant plusieurs annes par des estrognes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone (voir rubrique 4.8).
Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative aprs quelques annes d'utilisation et augmente avec la dure de traitement. Le risque diminue ds l'arrt du traitement pour disparatre progressivement en quelques annes (au plus 5 ans).
Dans l'tude MWS, l'association d'un progestatif aux estrognes conjugus quins (CEE) ou l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la squence d'administration (continue ou squentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas t mis en vidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.
Dans l'tude WHI, les cancers du sein observs sous estrognes conjugus quins et actate de mdroxyprogestrone (CEE + MPA) associs en continu taient lgrement plus volumineux et s'accompagnaient plus frquemment de mtastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observs sous placebo.
Les THS, particulirement les traitements combins estrogne/progestatif, augmentent la densit mammaire la mammographie, ce qui pourrait gner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux
Le THS est associ un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une tude randomise contrle et des tudes pidmiologiques ont mis en vidence un risque deux trois fois plus lev chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une priode de 5 annes est estim 3 pour 1 000 femmes ges de 50 59 ans et 8 pour 1 000 femmes ges de 60 69 ans. Chez les femmes en bonne sant utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplmentaires est estim entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes ges de 50 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes ges de 60 69 ans. Cet vnement survient plutt au cours de la premire anne de traitement.
Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: antcdents personnels ou familiaux, obsit svre (IMC > 30 kg/m2), lupus rythmateux dissmin (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
Les patientes ayant des antcdents de thromboses veineuses rcidivantes ou prsentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antcdents personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontans rptition doivent tre recherchs afin d'liminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indique jusqu' ce qu'une valuation prcise des facteurs thrombophiliques soit ralise ou qu'un traitement anticoagulant soit instaur. Chez les femmes dj traites par anticoagulants, le rapport bnfice/risque d'un THS doit tre valu avec prcaution.
Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut tre transitoirement augment en cas d'immobilisation prolonge, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prvenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opratoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent tre strictement appliques. En cas d'immobilisation prolonge ou en cas d'intervention chirurgicale programme, en particulier abdominale ou orthopdique au niveau des membres infrieurs, une interruption provisoire du traitement doit tre envisage 4 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera rinstaur que lorsque la patiente aura repris une mobilit normale.
La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrt du THS. Les patientes devront tre informes de la ncessit de contacter immdiatement leur mdecin en cas de survenue de signes voquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspne.
Maladie coronarienne
Les tudes randomises contrles n'ont pas mis en vidence de bnfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combin associant des estrognes conjugus quins et de l'actate de mdroxyprogestrone (MPA). Deux grandes tudes cliniques: WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidit cardiovasculaire pendant la premire anne d'utilisation, et aucun bnfice global. Peu de donnes issues d'tudes randomises contrles sont disponibles sur les effets sur la morbidit et la mortalit cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces rsultats s'appliquent galement ces spcialits.
Accidents vasculaires crbraux
Une importante tude clinique randomise (tude WHI) a montr une augmentation du risque d'accident vasculaire crbral ischmique (critre secondaire) chez des femmes en bonne sant recevant un traitement combin continu associant des estrognes conjugus quins et de l'actate de mdroxyprogestrone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires crbraux sur une priode de 5 annes est estim 3 pour 1 000 femmes ges de 50 59 ans et 11 pour 1 000 femmes ges de 60 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrognes conjugus quins et d'actate de mdroxyprogestrone pendant 5 ans, le nombre de cas supplmentaires est estim entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1 000 femmes ges de 50 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes ges de 60 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire crbral des autres spcialits indiques dans le THS est inconnu.
Cancer des ovaires
Certaines tudes pidmiologiques ont montr qu'une utilisation prolonge (au moins 5 10 ans) d'un estrogne seul chez des femmes hystrectomises tait associe un risque augment de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolonge d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.
Autres prcautions d'emploi
Les estrognes pouvant provoquer une rtention hydrique, les patientes prsentant une insuffisance rnale ou cardiaque doivent tre troitement surveilles. Les patientes en insuffisance rnale terminale doivent tre troitement surveilles en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de DERMESTRIL.
Les femmes avec une hypertriglycridmie prexistante doivent tre troitement surveilles pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycrides conduisant une pancratite ont t observs sous estrognothrapie.
Au cours du traitement par les estrognes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (Thyroid Binding Globulin) est observe, elle conduit une lvation des taux plasmatiques des hormones thyrodiennes totales mesurs par PBI (Protein-Bound Iodine), de la T4 totale (mesur sur colonne ou par RIA (RadioImmunoAssay)) et de la T3 totale (mesur par RIA). La fixation de la T3 sur la rsine est diminue, refltant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchanges. Les taux sriques d'autres protines de liaison telles que la CBG (Corticoid Binding Globulin) et la SHBG (Sex-Hormone Binding Globulin) peuvent tre augments entranant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticodes et de strodes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchanges. D'autres protines plasmatiques peuvent galement tre augmentes (angiotensinogne/substrat de la rnine, alpha-1-antitrypsine, cruloplasmine).
Il n'a pas t mis en vidence d'amlioration des fonctions cognitives sous THS. Les rsultats de l'tude WHI suggrent une augmentation du risque de probable dmence chez les femmes dbutant un traitement combin continu de CEE et MPA aprs 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.


Grossesse

Grossesse
DERMESTRIL n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La dcouverte d'une grossesse au cours du traitement par DERMESTRIL 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrt immdiat du traitement.
A ce jour, la plupart des tudes pidmiologiques n'ont pas mis en vidence d'effet tratogne ou ftotoxique chez les femmes enceintes exposes par mgarde des doses thrapeutiques d'estrognes.
Allaitement
Ce mdicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.


Effets indésirables

Les effets indsirables observs pendant un traitement hormonal substitutif de la mnopause sont rapports ci-dessous:

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Frquent

Peu frquent

Rare

Affections du systme nerveux

Cphale

Sensation vertigineuse Migraine

Aggravation d'une pilepsie

Troubles du mtabolisme et de la nutrition





Intolrance au glucose

Affections vasculaires



Maladie thromboembolique veineuse

Hypertension artrielle

Affections des organes de reproduction et du sein

Tension/douleur mammaire Hypertrophie mammaire Dysmnorrhe Mnorragie Mtrorragie Leucorrhe Hyperplasie endomtriale (voir rubrique 4.4)

Tumeur bnigne du sein Augmentation de taille d'un liomyome utrin Vaginite/candidose vaginale

Galactorrhe

Affections hpatobiliaires





Anomalie des tests de la fonction hpatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutan



Prurit

Dcoloration de la peau Acn

Troubles gnraux et anomalies au site d'administration

Modification du poids (augmentation ou diminution) Rtention hydrique avec dme priphrique (Raction au site d'application (rythme, prurit))

Asthnie

Raction anaphylactique (chez des femmes ayant des antcdents de raction allergique)

Affections psychiatriques



Dpression Troubles de l'humeur

Modification de la libido

Affections gastro-intestinales

Nause Douleur abdominale

Flatulence Vomissement



Cancer du sein
Les rsultats d'un grand nombre d'tudes pidmiologiques et d'une tude randomise versus placebo, l'tude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la dure d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant rcemment pris un THS.
Pour les estrognes seuls, les risques relatifs (RR) estims l'issue d'une nouvelle analyse de 51 tudes pidmiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilis un estrogne seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 %: 1,21 - 1,49) et de 1,30 (IC 95 %: 1,21 - 1,40).
Pour les associations estro-progestatives, plusieurs tudes pidmiologiques ont montr que le risque global de cancer du seinp est plus lev que pour les estrognes seuls.
La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilis un THS, l'utilisation de diffrentes associations estrogne/progestatif expose un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 %: 1,88 - 2,12) plus lev que celle d'estrognes seuls (RR = 1,30, IC 95 %: 1,21 - 1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 %: 1,25 - 1,68).
Dans l'tude WHI, ce risque relatif est estim 1,24 (IC 95 %: 1,01 - 1,54) pour l'ensemble des femmes traites pendant 5,6 ans par une association estrogne/progestatif (CEE +MPA) comparativement celles sous placebo.
Les risques absolus calculs partir des rsultats des tudes MWS et WHI sont prsents ci-dessous:
La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays dvelopps, estime que:
sur 1 000 non utilisatrices de THS, environ 32 dvelopperont un cancer du sein entre 50 et 64 ans;
sur 1 000 femmes prenant ou ayant rcemment pris un THS, le nombre de cas supplmentaires serait: Pour les utilisatrices d'estrognes seuls:
o Entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation.
o Entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.
Pour les utilisatrices d'associations estrogne/progestatif:
o Entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation.
o Entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.
L'tude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes ges de 50 79 ans, le nombre de cas supplmentaires de cancers du sein invasifs imputables l'utilisation d'une association estrogne/progestatif (CEE +MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-anne.
Les calculs raliss partir des donnes de l'tude permettent d'estimer que:
Pour 1 000 femmes du groupe placebo:
Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqus en 5 ans de suivi.
Pour 1 000 femmes utilisant une association estrogne/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplmentaires serait:
Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.
Le nombre de cas supplmentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l'ge de dbut du traitement (entre 45 et 65 ans) (voir rubrique 4.4).
Cancer de l'endomtre
Chez les femmes non hystrectomises traites par estrognes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomtre augmente avec la dure de traitement.
Selon les donnes provenant d'tudes pidmiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomtre sur 1 000 femmes n'utilisant pas de THS.
Sous estrognes seuls, le risque de cancer de l'endomtre est multipli par 2 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la dure d'utilisation et de la dose d'estrogne utilise. L'association d'un progestatif l'estrogne diminue fortement ce risque.
Les effets indsirables suivants sont rapports lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):
tumeurs estrogno-dpendantes bnignes ou malignes, telles que cancer de l'endomtre;
maladie thrombo-embolique veineuse (c.a.d: thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres infrieurs, embolie pulmonaire), plus frquente chez les femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complmentaires, voir rubriques 4.3. et 4.4;
infarctus du myocarde et accident vasculaire crbral;
affections biliaires;
troubles cutans et sous-cutans: chloasma, rythme polymorphe, rythme noueux; purpura vasculaire;
probable dmence (voir rubrique 4.4.).


Effets sur la conduite

Sans objet.



0000-00-00 - source: AFSSAPS


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