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COOLMES 20 mg/25 mg, comprimé pelliculé

Olmésartan médoxomil... 20,00 mg
Hydrochlorothiazide... 25,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé, rose, rond, marqué d’un «C24» sur l’une des faces.

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
COOLMES est une association fixe indiquée chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par olmésartan médoxomil seul.
Adultes
COO

LMES ne doit pas être utilisé en traitement de première intention mais doit être utilisé chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 20 mg d’olmésartan médoxomil seul. COO

LMES sera administré en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.

Le passage d’une monothérapie par 20 mg d’olmésartan médoxomil à cette association fixe peut être envisagée en fonction de la situation clinique, en tenant compte du fait que l’action antihypertensive de l’olmésartan médoxomil atteint son maximum après 8 semaines de traitement environ (voir rubrique 5.1).

L’adaptation progressive des doses de chaque composant pris individuellement est recommandée :
COO

LMES 20 mg/12,5 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil en monothérapie à la dose optimale de 20 mg,
COO

LMES 20 mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
Une dose maximale journalière de 20 mg d’olmésartan médoxomil en association à 25 mg d’hydrochlorothiazide ne doit pas être dépassée.
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée. COO

LMES est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3.)
Insuffisance hépatique
En cas d’insuffisance hépatique, l’utilisation de COO

LMES n’est pas recommandée : l’expérience de l’utilisation de l’olmésartan étant limitée chez ces patients.
Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l’efficacité de COO

LMES chez l’enfant n’ayant pas été établies, l’utilisation chez l’enfant de moins de 18 ans n’est pas recommandée.
· Hypersensibilité à l’un des principes actifs, à l’un des excipients (voir rubrique 6.1) ou à d’autres substances dérivées des sulfamides (l’hydrochlorothiazide étant une substance dérivée des sulfamides) ;
· Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 ml/min) ;
· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique ;
· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction des voies biliaires ;
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6) ;
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
Non documenté
Non documenté
Grossesse (voir rubrique 4.3)
Par mesure de précaution, COOLMES ne doit pas être utilisé au cours du 1er trimestre de la grossesse. Chez les patientes qui envisagent une grossesse, il est conseillé de mettre en place un traitement alternatif adapté avant le début de la grossesse. Si une grossesse débute chez une patiente sous COOLMES, le traitement doit être interrompu le plus rapidement possible. En conséquence, COOLMES est contre-indiqué au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n’existe pas actuellement de données suffisantes sur l’utilisation de COOLMES chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène de l’association d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide mais ont montré une foetotoxicité (voir rubrique 5.3).
Au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse, les substances agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent entraîner une atteinte fœtale et néonatale (hypotension, insuffisance rénale, oligurie et/ou anurie, oligohydramnios, hypoplasie crânienne, retard de développement intra-utérin) voire la mort. Des cas d’hypoplasie pulmonaire, voire de malformations faciales et de contractures des membres ont également été décrits. Les études expérimentales chez l’animal avec olmésartan médoxomil ont montré par ailleurs des altérations rénales à un stade fœtal avancé et chez le nouveau-né. Le mécanisme est probablement en relation avec les effets pharmacologiques sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
L’hydrochlorothiazide peut réduire le volume plasmatique et le flux sanguin utéroplacentaire. Les dérivés thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon ombilical. Ils peuvent entraîner un déséquilibre électrolytique chez le fœtus et éventuellement d’autres réactions qui ont été observées chez l’adulte. Des cas de thrombocytopénie néonatale, d’ictère fœtal ou néonatal ont été rapportés après un traitement de la mère par des dérivés thiazidiques. Si COOLMES a été pris lors du 2ème trimestre de la grossesse, le crâne et la fonction rénale du fœtus devront être contrôlés par échographie.
Allaitement (voir rubrique 4.3)
L’olmésartan est excrété dans le lait des rates qui allaitent. Cependant, on ne sait pas si l’olmésartan est excrété dans le lait maternel humain. Les dérivés thiazidiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation. De ce fait, COOLMES est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Il y a lieu de faire un choix entre l’arrêt de l’allaitement ou l’arrêt du traitement, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, la possibilité de survenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors du traitement antihypertenseur doit être prise en compte.
Associations à doses fixes
Au cours d’études cliniques incluant 1155 patients traités par l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux dosages de 20 mg/12,5 mg ou 20 mg/25 mg et 466 patients sous placebo pendant une durée allant jusqu’à 21 mois, la fréquence totale des évènements indésirables retrouvés pour cette association était comparable à celle du placebo. Les arrêts de traitement pour évènement indésirable sous traitement par olmésartan médoxomil/ hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg (2%) étaient comparables à ceux sous placebo (3%). Par rapport au placebo, la fréquence des évènements indésirables sous traitement corrélée à l’âge (<65 ans vs ³ 65 ans), au sexe ou à la race, n’est pas apparue, bien que la fréquence de sensations vertigineuses ait été quelque peu augmentée chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
L’événement indésirable le plus fréquent retrouvé avec olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg, et le seul pour lequel la fréquence excédait d’au moins 1% celle sous placebo, était les sensations vertigineuses (2,6% sous olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg versus 1,3% sous placebo).
Les évènements indésirables ayant une pertinence clinique sont classés ci-après par système d’organe et par ordre de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) et très rare (<1/10000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents : hyperuricémie, hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Fréquents : sensations vertigineuses
Peu fréquent : syncope
Affections cardiaques
Peu fréquents : palpitations
Affections vasculaires
Peu fréquents : hypotension, hypotension orthostatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents : rash, eczéma
Troubles généraux et anomalie au site d’administration
Fréquent : fatigue
Peu fréquent : faiblesse
Investigations
Peu fréquents : hypokaliémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, augmentation de l’urée sanguine, hyperlipidémie
Paramètres biologiques
Au cours des essais cliniques, des modifications cliniquement importantes des paramètres biologiques ont rarement été associées à l’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide.
Une faible augmentation de l’acide urique, de l’urémie et de la créatininémie ainsi qu’une faible diminution des valeurs du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite ont été observées au cours d’un traitement par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide.
Informations complémentaires sur les composants pris individuellement
Les effets indésirables décrits ci-dessous, retrouvés avec l’un ou l’autre des principes actifs, sont des effets indésirables susceptibles d’être retrouvés avec COOLMES même s’ils n’ont pas été décrits au cours des études cliniques.
Olmésartan médoxomil
Expérience après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés après commercialisation. Ils sont classés ci-dessous, par système-organe et par ordre de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) et très rare (<1/10000) incluant les cas isolés.

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Organes

Très rare

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Affections du système nerveux

Sensations vertigineuses, céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, nausées, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, exanthème, rash cutané
Réactions allergiques telles qu’œdème angioneurotique, dermatite allergique, œdème de la face et urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Crampes musculaires, myalgies

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale (voir explorations)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

États asthéniques tels qu’asthénie, fatigue, léthargie, malaise

Investigations

Résultats anormaux de la fonction rénale tels qu’une augmentation de la créatininémie et de l’urémie
Augmentation des enzymes hépatiques


Etudes cliniques
Les essais cliniques réalisés en monothérapie, en double aveugle, versus placebo, ont montré que l’incidence totale des effets indésirables sous olmésartan était similaire au placebo. Dans ces essais, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au traitement était des sensations vertigineuses (2,5% sous olmésartan et 0,9% sous placebo).
Le pourcentage d’arrêts de traitement pour effets indésirables lors d’un traitement au long cours (2 ans) était de 3,7 % chez les patients traités par 10 à 20 mg/ jour d’olmésartan en une prise.
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques avec l’olmésartan versus produit de référence ou placebo, indépendamment de la causalité ou de l’incidence de ces effets par rapport au placebo. Ils sont listés ci-dessous, classés par système-organe et par ordre de fréquence, selon les mêmes critères que précédemment :
Affections du système nerveux
Fréquents : sensations vertigineuses
Peu fréquents : vertiges
Affections cardiaques et vasculaires
Rare : hypotension
Peu fréquent : angine de poitrine
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : bronchite, toux, pharyngite, rhinite
Affections gastro-intestinales
Fréquents : douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastro-entérite, nausées
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Peu fréquent : rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : arthrite, douleurs dorsales, douleurs osseuses
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents : hématurie, infection des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, oedèmes périphériques, douleurs.
Paramètres biologiques
Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, l’incidence des hypertriglycéridémies (2,0 % versus 1,1%) et de l’augmentation de la créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieure sous olmésartan comparativement que sous placebo.
Les événements indésirables touchant les paramètres biologiques observés au cours des essais cliniques réalisés avec l’olmésartan (incluant les essais sans groupe placebo), indépendamment de la causalité ou de l’incidence de ces effets par rapport au placebo, incluaient :
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents : élévation de la créatine phosphokinase, hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Rare : hyperkaliémie
Affections hépatobiliaires
Fréquent : élévation des enzymes hépatiques
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l’origine des troubles électrolytiques (voir rubrique 4.4).
Les événements indésirables décrits avec l’hydrochlorothiazide seul incluent :
Infections et infestations
Rare : sialadénite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares : leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents : hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypomagnésémie, hypochlorémie, hypokaliémie et hypercalcémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides
Peu fréquent : anorexie
Affections psychiatriques
Rares : agitation, dépression, troubles du sommeil, apathie
Affections du système nerveux
Fréquents : sensations ébrieuses, état confusionnel
Peu fréquent : perte de l’appétit
Rares : paresthésies, convulsions
Affections oculaires
Rares : xanthopsie, altération transitoire de la vision, diminution des sécrétions lacrymales
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertige
Affections cardiaques et vasculaires
Peu fréquent : hypotension orthostatique
Rares : arythmies cardiaques, angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), thromboses, embolies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : dyspnée (y compris pneumonie interstitielle et œdème pulmonaire)
Affections gastro-intestinales
Fréquents : irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, météorisme et douleur abdominale
Rare : pancréatite
Très rare : iléus paralytique
Affections hépatobiliaires
Rares : jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), cholécystite aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents : photosensibilisation, rash, urticaire
Rares : réactions de type lupus érythémateux, réactivation d’un lupus érythémateux cutané, réactions anaphylactiques, nécrose toxique épidermique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares : spasmes musculaires, faiblesse musculaire, parésies
Affections du rein et des voies urinaires
Rares : anomalies de la fonction rénale, augmentation dans le plasma des substances obligatoirement éliminées par l’urine (créatinine et urée), néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë
Affections des organes de la reproduction et du sein
Rares : troubles de l’érection
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : faiblesse, céphalées et fatigue
Rare : fièvre
Aucune information spécifique n’est disponible sur les effets ou le traitement d’un surdosage avec COOLMES. Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement doit être symptomatique et de soutien. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. Les mesures suivantes sont suggérées : induction de vomissements et/ou lavage gastrique. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent être fréquemment contrôlés. En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée, et un remplissage hydroélectrolytique doit être réalisé rapidement.
Les manifestations cliniques les plus probables en cas de surdosage en olmésartan sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut aussi survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide associe une perte en électrolytes (hypokaliémie et hypochlorémie) et une déshydratation par diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les nausées et la somnolence. L’hypokaliémie peut être à l’origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d’une administration concomitante de digitaliques et d’antiarythmiques.
Aucune information n’est disponible quant à l’élimination de l’olmésartan ou de l’hydrochlorothiazide par dialyse.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
ANTAGONISTES DE L’ANGIOTENSINE II et DIURETIQUES
Code ATC : C09DA08
COOLMES est un médicament associant un ARAII, l’olmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. L’effet antihypertenseur résultant de l’association de ces 2 principes actifs est un effet additif supérieur à l’effet observé avec l’un ou l’autre des principes actifs utilisés seuls.
Un comprimé par jour de COOLMES induit une réduction efficace et progressive de la pression artérielle durant l’intervalle des 24 heures entre 2 prises.
Olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Les effets de l’angiotensine II sont une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et de la libération de l’aldostérone, une stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. Olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l’aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des muscles lisses vasculaires et des glandes surrénales. Cet effet est indépendant de l’origine ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT1) par l’olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d’angiotensine I et II, et une baisse de la concentration plasmatique d’aldostérone.
Chez les patients hypertendus, l’olmésartan provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d’administration prolongée n’a été décrit. Aucun effet rebond lors de l’arrêt brutal de traitement n’a été observé.
L’administration quotidienne d’olmésartan à raison d’une prise entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l’administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.
Lors d’un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu’une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement.
Les effets d’olmésartan sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d’action de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas complètement connu. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur l’excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.
L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l’activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, ce qui a pour conséquences d’augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates et d’abaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est régulé par l’angiotensine II et ainsi l’association à un ARAII tend à s’opposer à la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît 2 heures après le début du traitement par hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heures après la prise, l’effet persistant pendant environ 6-12 heures.
Les études épidémiologiques ont montré que des traitements au long cours avec l’hydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
L’association d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide a un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réduction augmentant en général avec l’augmentation des doses de chacun des composants. Au cours d’ études poolées contrôlées versus placebo, l’administration de l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5mg et 20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductions moyennes des pressions artérielles systolique/diastolique ajustées au placebo de 12/7 mmHg et 16/9 mmHg respectivement. L’âge ou le sexe ne modifient pas de manière cliniquement significative la réponse au traitement.
L’adjonction de 12,5 mg ou 25 mg d’hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés par 20 mg d’olmésartan médoxomil a apporté, respectivement, une réduction supplémentaire de la PAD/PAS en ambulatoire sur 24 heures, de 7/5 mmHg et 12/7 mmHg, comparativement à une monothérapie par olmésartan médoxomil. A la vallée , le gain moyen de baisse de la PAS/PAD par comparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11 mmHg, respectivement.
L’efficacité de l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide est maintenue au long cours (un an). L’arrêt d’un traitement par olmésartan médoxomil, associé ou non à l’hydrochlorothiazide, n’a pas provoqué d’effet rebond.
Les effets d’une association de doses fixes d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas encore connus.
Absorption et distribution
Olmésartan médoxomil
L’olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l’absorption par le tractus gastro-intestinal, l’olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en son métabolite actif, l’olmésartan. Aucune trace d’olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n’a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d’un comprimé d’olmésartan est de 25,6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d’olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d’olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d’une dose unique, la concentration plasmatique d’olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu’à 80 mg.
L’alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l’olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien pendant qu’en dehors des repas.
Le sexe du patient ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l’olmésartan.
L’olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l’olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l’absence d’interaction cliniquement significative entre l’olmésartan et la warfarine. La fixation d’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen (16 -29 l) est faible.
Hydrochlorothiazide
Après une administration orale de l’association d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l’hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. L’hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg.
Métabolisme et élimination
Olmésartan médoxomil
La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (CV 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d’olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines, en majorité dans les 24 heures suivant l’administration, le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d’une disponibilité systémique de 25,6 %, il peut être calculé que l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l’olmésartan. Aucun autre métabolite n’a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l’olmésartan est minime. La majeure partie de l’olmésartan étant éliminée par voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Après administration orale répétée, la demi-vie d’élimination de l’olmésartan est de 10 à 15 heures. L’état d’équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n’a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale d’environ 0,5-0,7 l/h, est indépendante de la dose.
Hydrochlorothiazide
L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’homme. Il est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d’environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d’élimination est de 10-15 heures.
COOLMES
La biodisponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite d’environ 20% en cas d’association à l’olmésartan médoxomil, mais cette faible diminution n’a pas de conséquence clinique significative. Les paramètres pharmacocinétiques de l’olmésartan médoxomil ne sont pas modifiés par l’association à l’hydrochlorothiazide.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Sujets âgés
Chez les patients hypertendus, l’aire sous la courbe (ASC) à l’état d’équilibre, est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65-75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) comparativement aux sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.
Insuffisance rénale
Dans l’insuffisance rénale, l’ASC à l’état d’équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, comparativement aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La demi-vie de l’hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Après administration orale unique, les valeurs de l’ASC d’olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après la prise, la fraction libre d’olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. L’olmésartan médoxomil n’a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L’insuffisance hépatique n’a pas d’influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l’hydrochlorothiazide.
La toxicité d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été évaluée dans des études de toxicité après administration orale à doses réitérées (6 mois) chez le rat et le chien.
Comme pour chaque substance prise individuellement et les autres produits de cette classe, la toxicité de l’association s’exerce principalement sur le rein. L’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide induit des modifications de la fonction rénale (augmentation de l’urémie et de la créatininémie). De fortes doses sont à l’origine de dégénérescence et de régénération tubulaires rénales chez le rat et le chien. Ceci est probablement en relation avec des modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (diminution de la perfusion rénale liée à l’hypotension rénale avec hypoxie et dégénérescence cellulaire tubulaires). De plus, cette association provoque une diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution du poids du cœur chez le rat.
Ces effets ont également été décrits avec les autres antagonistes aux récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Ceci résulterait de l’action pharmacologique de fortes doses d’olmésartan médoxomil et semble ne pas être applicable à l’homme aux doses thérapeutiques recommandées.
Les études de génotoxicité d’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide, utilisés seuls ou en association, n’ont pas montré d’activité génotoxique cliniquement significative.
Le potentiel carcinogène d’olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide n’a pas été étudié, étant donné qu’il n’a pas été mis en évidence d’effet carcinogène de chacun des composants dans les conditions normales d’utilisation
Il n’a pas été mis en évidence de tératogénicité chez la souris et le rat traités par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme avec les autres ARAII, une toxicité fœtale a été observée chez le rat après traitement par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide pendant la grossesse. Ceci a été objectivé par une diminution significative du poids des fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.6).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Comprimé nu : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.
Pelliculage : talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10x28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).
10, 50 et 500 comprimés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé /Aluminium/PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Non documenté
INFORMATION NON TROUVEE
INFORMATION NON TROUVEE
Non documenté

Liste I.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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