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IMIPÉNEM CILASTATINE HOSPIRA 500 mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion

imipénem anhydre... 500 mg
Sous forme d’imipénem monohydraté... 550,8 mg
cilastatine... 500 mg
Sous forme de cilastatine sodique... 546,6 mg

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre pour solution pour perfusion.

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l’imipénem. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament, et de sa place dans l’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes sensibles à l’imipénem notamment dans les manifestations :
· abdominales
· broncho-pulmonaires
· gynécologiques
· septicémiques
· génito-urinaires
· ostéo-articulaires
· cutanées et des parties molles
· endocarditiques
à l’exclusion des méningites.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
Posologie

Les recommandations concernant la posologie d’IMIPÉNEM CI

LASTATINE HOSPIRA 500mg/500 mg, poudre pour solution pour perfusion correspondent à la dose d’imipénem à administrer, associée à une même quantité de cilastatine.

La posologie quotidienne dépend du type et de la sévérité de l’infection, de la sensibilité du/des germe(s) en cause, de la fonction rénale et du poids du patient.
Chez l’adulte

Les posologies ci-dessous correspondent à un poids corporel de 70 kg.
1) Chez les sujets ayant une fonction rénale normale
1 à 2 g, répartis en 3 ou 4 perfusions par jour.
Dans certains cas, la posologie peut être augmentée jusqu’à 50 mg/kg/jour, sans dépasser cependant 4 g par jour.
2) Chez les insuffisants rénaux
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 70 et 31 ml/min/1,73 m2) : 0,50 g 3 ou 4 fois par jour, soit en moyenne 1,5 à 2 g par jour avec une posologie maximale de 30 mg/kg/jour.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 11 ml/min/1,73 m2) : 0,50 g 2 à 3 fois par jour, soit en moyenne 1 à 1,5 g/jour avec une posologie maximale de 20 mg/kg/jour.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m2) : 0,25 à 0,50 g 2 fois par jour, soit en moyenne 0,50 à 1,0 g/jour sans dépasser la posologie maximale de 12,5 mg/kg/jour.
Pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 5 ml/min/1,73 m2, il est préférable de n’utiliser ce médicament que lorsqu’une hémodialyse est envisagée (voir rubrique 4.4).
Patients hémodialysés
Compte tenu de l’épuration par la dialyse de l’imipénem et de la cilastatine, le médicament doit être administré après chaque séance de dialyse, puis toutes les 12 heures. Ces patients et plus particulièrement ceux qui ont des antécédents neurologiques, doivent être surveillés avec attention.

Les données sont insuffisantes actuellement pour recommander l’utilisation de ce médicament chez les malades sous dialyse péritonéale.
Chez l’enfant

Les posologies recommandées chez l’enfant et le nourrisson sont les suivantes :
(a) chez les enfants pesant 40 kg ou plus, la posologie recommandée est celle de l’adulte.
(b) chez les enfants ou nourrissons pesant moins de 40 kg, la posologie recommandée est de 60 mg/kg/jour, répartie en 4 perfusions. Des enfants âgés de 3 mois à 3 ans ont été traités à des posologies allant jusqu’à 100 mg/kg/j répartis en 4 perfusions, sans dépasser une posologie quotidienne de 2 grammes.

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 3 mois ou chez les enfants ayant une insuffisance rénale (créatininémie > 20 mg/l ou 177 micromoles/l).
Mode d’administration
· Administration I.V. en perfusion :
o 3 à 4 perfusions par jour, d’une durée de 20 à 30 minutes pour des doses de 250 à 500 mg et de 40 à 60 minutes pour une dose de 1 g.

Le débit devra être ralenti si le patient se plaint de nausées.
o

Les perfusions seront préparées par dissolution de la poudre pour préparation injectable dans un solvant à raison de 500 mg d’imipénem pour 100 ml, de 250 mg d’imipénem pour 50 ml (soit 5 mg d’imipénem par ml).
Hypersensibilité à l’un des constituants de ce médicament.
Mises en garde
En cas d’échec thérapeutique, il faut penser à la possibilité de l’émergence de souches résistantes de Pseudomonas aeruginosa, afin le cas échéant, de modifier l’antibiothérapie.
La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement.
La prescription du médicament nécessite donc un interrogatoire préalable.
Des allergies croisées avec d’autres bêta-lactamines ont été décrites. L’utilisation du médicament doit être extrêmement prudente chez les patients allergiques aux bêta-lactamines : une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration. Les réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec les bêta-lactamines peuvent être graves et parfois fatales.
Précautions d’emploi
Tenir compte du risque d’apparition de colite pseudomembraneuse chez les sujets ayant un passé gastro-intestinal, et plus particulièrement s’il s’agit de colite.
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de ce médicament chez les enfants de moins de 3 mois et chez les enfants ayant une insuffisance rénale (créatininémie > 20 mg/l ou 177 micromoles/l) (voir rubrique 4.2).
Des effets indésirables neurologiques ont été signalés à type d’encéphalopathie métabolique, tels que myoclonies, états confusionnels ou convulsions, en particulier lorsque les posologies recommandées, adaptées au poids et à la fonction rénale ont été dépassées.
Dans la plupart des cas ces effets sont survenus chez des malades qui présentaient des troubles neurologiques (par exemple : lésions cérébrales ou antécédents de convulsions), et/ou qui du fait d’une insuffisance rénale, avaient des concentrations sériques trop élevées.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 5 ml/mn/1,73 m2 notamment s’ils sont hémodialysés, il convient d’évaluer les avantages thérapeutiques escomptés par rapport au risque potentiel de convulsions.
Quantité de sodium pour une dose I.V. correspondant à 1 g d’imipénem : 3,28 mEq.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ VALPROÏQUE (ACIDE) ET, PAR EXTRAPOLATION, VALPROMIDE
Risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l’acide valproïque.
Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l’anticonvulsivant pendant le traitement par l’anti-infectieux et après son arrêt.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR
De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez les patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
Examen paraclinique : positivation du test de Coombs.
Grossesse
Il est préférable, par mesure de précaution de ne pas utiliser l’association imipénem/cilastatine au cours de la grossesse.
En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales ont mis en évidence un effet embryoléthal chez le singe (cf. rubrique 5.3 Données de Sécurité précliniques).
Allaitement
Le passage dans le lait maternel n’est pas connu. En conséquence, par mesure de prudence, l’allaitement est à éviter en cas de traitement par ce médicament.
Sans objet.
· Réactions locales : érythème, douleur et induration, thrombophlébite.
· Manifestations cutanées : rash, prurit, urticaire, érythème polymorphe et syndrome de Stevens Johnson, rarement syndrome de Lyell, érythrodermie et dermatite exfoliatrice.
· Manifestations allergiques : fièvre, dont fièvre d’origine médicamenteuse, réaction anaphylactique, angiœdème, dyspnée.
· Manifestations digestives : nausées, vomissements, diarrhée. Des cas d'entérocolite pseudomembraneuse ont été observés après administration d'imipénem.
· Manifestations hématologiques : hyperéosinophilie, leucopénie, neutropénie y compris agranulocytose, thrombocytopénie, thrombocytose, diminution de l'hémoglobine, pancytopénie, aplasie médullaire pouvant être fatale et augmentation du temps de Quick.
· Manifestations hépatiques : élévation des transaminases, de la bilirubine, et/ou des phosphatases alcalines, et rarement hépatite.
· Manifestations rénales : oligurie/anurie, polyurie, rarement insuffisance rénale aiguë ; élévation de la créatinine plasmatique et de l'urée sanguine.
Coloration anormale des urines. Ce phénomène est anodin et ne doit pas être confondu avec une hématurie.
La responsabilité de ce médicament dans les modifications de la fonction rénale est difficile à apprécier en raison de l'existence fréquente de facteurs contribuant à l'élévation de l'urée sanguine ou à une altération de la fonction rénale chez les malades traités.
· Manifestations neurologiques/psychiatriques : comme avec d'autres bêta-lactamines, des effets indésirables centraux tels que convulsions, myoclonies, troubles psychiques dont hallucinations, états confusionnels réalisant un tableau d’encéphalopathie ont été signalés essentiellement dans le cadre d’un surdosage (voir rubrique 4.4) mais également de façon exceptionnelle à des doses thérapeutiques. D’autres manifestations neurologiques ont été exceptionnellement rapportées en particulier des paresthésies.
· Manifestations sensorielles : diminution de l'audition, modification du goût.
· Candidoses systémiques : des infections à Candida ont été rapportées comme avec la plupart des antibiotiques à large spectre.
· Des colorations des dents et/ou de la langue ont été rapportées.
Un surdosage doit être suspecté en cas d’apparition de certains effets indésirables tels que confusion, hallucinations, convulsions.
L’imipénem / cilastatine est hémodialysable. Cependant, l’utilisation de cette technique en cas de surdosage n’a pas été étudiée.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE de la famille des bêta-lactamines.
Code ATC : J01DH51
Association :
· de l’imipénem, antibiotique de la famille des bêta-lactamines, de la classe des carbapénèmes.
et
· de la cilastatine, inhibiteur compétitif réversible et spécifique de la déhydropeptidase I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l'imipénem.
SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE DE L’IMIPÉNEM :
La cilastatine n'a pas d'activité antibactérienne.
Spectre d’activité antibactérienne de l'imipénem :
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S < 4 mg/l et R > 8 mg/l
CMI pneumocoque : S < 0,5 mg/l et R > 2 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

style='margin-left:6.4pt;border-collapse:collapse'>





































































































































































Catégories

Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)

ESPÈCES SENSIBLES



Aérobies à Gram positif



Corynébactéries sauf Corynebacterium jeikeium et Corynebacterium urealyticum



Entérocoques sauf Enterococcus faecium



Listeria monocytogenes



Nocardia asteroïdes



Staphylococcus méti-S



Streptococcus



Streptococcus pneumoniae



Aérobies à Gram négatif



Acinetobacter baumannii



Entérobactéries



Pseudomonas aeruginosa

10 - 30 %

Autres bacilles à Gram négatif sauf
Aeromonas hydrophila, Burkholderia cepacia, Chryseobacterium meningosepticum, Chryseobacterium odoratum et Stenotrophomonas maltophilia



Anaérobies strictes



sauf Clostridium difficile



ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES



(in vitro de sensibilité intermédiaire)



Aérobies à Gram positif



Enterococcus faecium

40 - 80 %

Aérobies à Gram négatif



Burkholderia cepacia



Anaérobies strictes



Clostridium difficile



ESPÈCES RÉSISTANTES



Aérobies à Gram positif



Corynebacterium jeikeium



Corynebacterium urealyticum



Staphylococcus méti-R *



Aérobies à Gram négatif



Aeromonas hydrophila



Chryseobacterium meningosepticum



Chryseobacterium odoratum



Legionella



Stenotrophomonas maltophilia



Autres



Chlamydia



Mycobactéries



Mycoplasma



Rickettsia




* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
Chez l'adulte
1) Imipénem :
Distribution
La concentration plasmatique d'imipénem obtenue en fin de perfusion de cette association est :
· pour une dose de 250 mg en 20 minutes, de 12 à 20 mg/l,
· pour une dose de 500 mg en 20 minutes, de 21 à 58 mg/l,
· pour une dose de 1000 mg en 20 minutes, de 41 à 83 mg/l.
La demi-vie plasmatique est d'une heure environ.
La diffusion dans le liquide interstitiel permet d'atteindre des concentrations dans ce milieu supérieures aux CMI. Par contre la diffusion dans le liquide céphalo-rachidien est variable.
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 pour cent.
Biotransformation
Après l'administration de ce médicament, l'imipénem est éliminé par le rein : environ 70 pour cent de la dose d'antibiotique administrée se retrouvent dans les urines dans les 10 heures suivantes. Au-delà de la 10ème heure, il n'est plus possible de détecter une excrétion urinaire. Le reste de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de métabolites dépourvus d'activité antibactérienne.
Après administration d'une dose de 500 mg d'imipénem (sous forme d'association imipénem/cilastatine), les concentrations urinaires d'imipénem restent supérieures à 10 mg/l jusqu'à la 8ème heure.
L'élimination fécale est pratiquement inexistante.
La clairance de l'imipénem est correlée à celle de la créatinine.
L'épuration par hémodialyse représente 80 à 90 pour cent des quantités présentes dans l'organisme.
Lorsque le médicament est administré toutes les 6 heures, on n'observe pas d'accumulation dans le sang ni dans les urines chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
2) Cilastatine :
Distribution:
Après une perfusion intraveineuse d'imipénem/cilastatine d'une durée de 20 minutes, les concentrations maximales de cilastatine sont :
· pour une dose de 250 mg, de 21 à 26 mg/l,
· pour une dose de 500 mg, de 21 à 55 mg/l,
· pour une dose de 1000 mg, de 56 à 88 mg/l.
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ une heure.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 40 pour cent.
Biotransformation et excrétion :
· Environ 70 pour cent de la dose administrée de cilastatine est retrouvée inchangée dans les urines, dans les 10 heures qui suivent l'administration de l'association. On ne retrouve plus de cilastatine dans les urines après la 10ème heure.
· Environ 10 pour cent sont excrétés sous forme de métabolite N-acétyl qui a une activité inhibitrice de la déhydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L'activité de la déhydropeptidase I dans le rein redevient rapidement normale après l'élimination de la cilastatine de la circulation sanguine.
· La clairance de la cilastatine est correlée à celle de la créatinine ; la demi-vie est deux fois plus longue que celle de l'imipénem dans l'insuffisance rénale.
· L'épuration par hémodialyse représente 60 pour cent des quantités présentes dans l'organisme.
Chez l'enfant
1) Imipénem :
Après une perfusion intraveineuse (<1 heure), d'imipénem/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales d'imipénem observées chez l'enfant est de :
· pour une dose de 15 mg/kg, 35 mg/l
· pour une dose de 25 mg/kg, 60 mg/l
La demi-vie plasmatique est d'une heure environ, comme chez l'adulte.
L'élimination urinaire représente entre 40 et 70 pour cent de la dose.
2) Cilastatine :
Après une perfusion intraveineuse (<1 heure) d'imipénem/cilastatine, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales de cilastatine observées chez l'enfant est de :
· pour une dose de 15 mg/kg, de 30 mg/l
· pour une dose de 25 mg/kg, de 50 mg/l
La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d'environ 40 minutes.
L'élimination urinaire représente 60 à 80 pour cent de la dose.
Le volume de distribution de l'imipénem et de cilastatine est chez l'enfant un peu plus grand que chez l'adulte.
La néphrotoxicité observée chez l'animal avec l'imipénem seul à doses élevées est pratiquement annulée par l'addition de cilastatine. Seule a été mise en évidence une augmentation du poids des reins sans manifestation fonctionnelle ou histopathologique.
Dans une étude de tératogenèse chez le singe, l’administration par voie intra-veineuse de l’association imipénem-cilastatine à des femelles gestantes à la dose de 100 mg/kg/jour, n’a pas mis en évidence d’effet tératogène. Une augmentation des avortements spontanés a été observée, ainsi qu’une intolérance digestive chez la mère (vomissements peu fréquents).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Bicarbonate de sodium.

18 mois.
Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
Après reconstitution : la solution reconstituée doit être utilisée dans les 4 heures si elle est conservée à une température inférieure à 25°C ou dans les 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur.
Flacon (verre incolore de Type I) muni d’un bouchon (bromobutyl) et d’une fermeture Flipp-off (polypropylène).Boîte de 1, 10 et 20 flacons.
Flacon (verre incolore de Type I) muni d’un bouchon (chlorobutyl) et d’une fermeture Flipp-off (polypropylène).Boîte de 1, 10 et 20 flacons et un système de transfert pour poche.
Mode d'emploi
IMIPÉNEM CILASTATINE HOSPIRA 500 mg/500 mg doit être reconstitué puis dilué dans un solvant adapté avant perfusion.
La solution de perfusion devra être préparée pour obtenir un volume total de 100 ml (5 mg d’imipénem et 5 mg de cilastatine par ml).
Attention : Ne pas utiliser de solvant contenant du lactate pour reconstituer ce médicament ; cependant il est possible de l'administrer simultanément à une perfusion de lactate, par l'intermédiaire d'une tubulure en Y.
Ne pas mélanger cette solution avec un autre antibiotique dans la même perfusion.
I. Pour poudre en flacon :
1. Reconstitution
· Dissoudre le contenu d’un flacon de IMIPÉNEM CILASTATINE HOSPIRA 500 mg/500 mg en ajoutant 10 ml d’une des solutions injectables suivantes dans le flacon : chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 5 pour cent ; glucose à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent tamponné à 0,02 pour cent de bicarbonate de sodium ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,9 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,45 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de sodium à 0,225 pour cent ; mannitol à 2,5 pour cent ; mannitol à 5 pour cent et mannitol à 10 pour cent ; glucose à 5 pour cent et chlorure de potassium à 0,15 pour cent.
· Bien agiter le flacon.
· Recommencer avec 10 ml supplémentaires de la solution précédemment choisie pour s'assurer de la dissolution complète.
· Bien agiter le flacon.
· La reconstitution complète s’obtient en moins de 3 minutes, en secouant vigoureusement le flacon.
La durée de stabilité de la solution reconstituée est indiquée dans le tableau ci-dessous :

style='border-collapse:collapse;border:none'>














Solvant

Durée de stabilité

Température ambiante (25°C)

Réfrigérateur (4°C)

Chlorure de sodium à 0,9%
Glucose à 5 %
Glucose à 10 %
Glucose à 5% tamponné à 0,02% de bicarbonate de sodium
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 %
Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,225 %
Glucose à 5 % et chlorure de potassium à 0,15 %
Mannitol à 2,5 %
Mannitol à 5 et 10 %

4 heures
4 heures
4 heures
4 heures

4 heures
4 heures
4 heures
4 heures
4 heures
4 heures

24 heures
24 heures
24 heures
24 heures

24 heures
24 heures
24 heures
24 heures
24 heures
24 heures


2. Dilution
Il convient de diluer la solution reconstituée dans le volume adéquat du solvant choisi pendant l’opération de reconstitution pour obtenir un volume total de 100 ml.
3. Perfusion
(Voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d'administration » pour les modalités de perfusion).
La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément.
Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.
II. Pour Flacon avec système de transfert pour poche de 100 ml
1. Vérifier qu’il n’y a aucune particule étrangère dans le flacon de poudre ; s’assurer que la bague de sécurité entre le capuchon et le flacon est intacte.
2. Enlever le capuchon en le tournant d’abord et en le tirant pour briser la bague de sécurité.
3. Introduire l’aiguille dans le raccord de la poche de perfusion. Pousser jusqu’à ce que l’embout aiguille perfore le flacon.
4. Tenir le flacon en position verticale.
Presser la poche de perfusion plusieurs fois pour transférer le solvant dans le flacon.
Agiter le flacon pour reconstituer la solution.
5. Retourner ensuite le matériel connecté, en tenant le flacon vers le bas.
Presser la poche de perfusion plusieurs fois pour créer une surpression dans le flacon,
Permettant à nouveau le transfert de la solution dans la poche de perfusion.
6. Répéter les points 4 et 5 jusqu’à ce que le flacon soit vide.
7. Remplir l’étiquette en la détachant du flacon et l’apposer sur la poche de perfusion en l’identifiant correctement.
8. La solution de perfusion ainsi obtenue doit être utilisée extemporanément.
Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.
HOSPIRA FRANCE
17/19 RUE JEANNE BRACONNIER
IMMEUBLE VOLTA
92360 MEUDON LA FORET
· 388 078-6 ou 34009 388 078 6 8 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (bromobutyl), boîte de 1.
· 388 079-2 ou 34009 388 079 2 9 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (chlorobutyl) et un système de transfert pour poche, boite de 1.
· 573 581-2 ou 34009 573 581 2 9 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (bromobutyl), boîte de 10.
· 573 582-9 ou 34009 573 582 9 7 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (bromobutyl), boîte de 20.
· 573 583-5 ou 34009 573 583 5 8 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (chlorobutyl) et un système de transfert pour poche, boite de 10.
· 573 584-1 ou 34009 573 584 1 9 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (chlorobutyl) et un système de transfert pour poche, boite de 20.
Non documenté
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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