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LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassium et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés blancs, ronds, biconvexes, d’un diamètre de 10 mm, portant la mention « LH 2 » gravée.

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle lorsqu’elle n’est pas suffisamment contrôlée par l’association losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg une fois par jour.
Mode d’administration

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau).

L’association losartan potassium/hydrochlorothiazide peut être administrée avec ou sans prise de nourriture.

L’association de 100 mg de losartan potassium et de 25 mg d’hydrochlorothiazide est déconseillée en tant que traitement initial. Un comprimé de losartan potassium/hydrochlorothiazide une fois par jour est recommandé chez les patients qui ne répondent pas suffisamment à une association de 50 mg de losartan potassium + 12,5 mg d’hydrochlorothiazide administrée une fois par jour. En général, l’effet antihypertenseur est obtenu dans les trois à quatre semaines suivant l’instauration de la thérapie.
Patients âgés : aucun ajustement de la posologie n’est requis.

L’expérience est limitée chez cette population.
Insuffisants rénaux : il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie initiale chez les patients avec insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-50 ml/min).

L’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est déconseillée chez les patients dialysés. Elle est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Patients avec déplétion du volume intravasculaire : ne pas instaurer un traitement par l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide chez des patients présentant une déplétion du volume intravasculaire (par ex. ceux qui sont traités avec diurétiques à fortes doses).
Insuffisants hépatiques : l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est déconseillée chez les insuffisants hépatiques. Elle est contre-indiquée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.
Enfants et adolescents (< 18 ans) : l’utilisation de l’association losartan potassium /hydrochlorothiazide est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en l’absence de données de sécurité et d’efficacité suffisantes.
L’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est contre-indiquée dans les cas suivants :
· hypersensibilité au losartan, à l’hydrochlorothiazide, aux autres dérivés sulfamidés ou à l’un des excipients du médicament ;
· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6) ;
· au cours de l’allaitement (voir rubrique 4.6) ;
· en cas d’anurie,
· en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),
· en cas d’insuffisance hépatique sévère.
Losartan
Hypertension réno-vasculaire
Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale quand des patients avec sténose bilatérale des artères rénales ou de l’artère d’un seul rein fonctionnel sont traités avec des produits qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez de tels patients, il convient de surveiller la fonction rénale avec attention.
Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie peut se produire durant le traitement avec des produits qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone. Les facteurs de risque de survenue d’hyperkaliémie incluent l’insuffisance rénale et/ou cardiaque et le diabète sucré. La prudence s’impose lors de l’association de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques et de sels de substitution contenant du potassium avec l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.5).
Il convient de surveiller le taux de potassium et l’équilibre électrolytique durant le traitement de patients exposés au risque d’hyperkaliémie.
Sténose des valves aortiques et mitrales, cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Des précautions particulières s’imposent chez les patients présentant une sténose de la valve aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperaldostéronisme primaire
En général, les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondront pas aux médicaments antihypertenseurs qui agissent en inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone. De ce fait, l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est déconseillée chez ces patients.
Autres affections avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent essentiellement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients avec insuffisance cardiaque congestive sévère ou pathologie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale), le traitement avec d’autres médicaments qui affectent ce système a été associé à une hypotension aigue, une hyperazotémie, une oligurie ou, dans des cas rares, à une insuffisance rénale aiguë.
Différences ethniques
Apparemment, le losartan potassium est moins efficace sur la baisse de la tension artérielle chez les sujets de race noire que chez ceux d’autres races, probablement à cause de la prévalence plus élevée ou du faible taux de rénine dans la population hypertendue de race noire.
Autres
Une réduction excessive de la tension artérielle chez les patients avec cardiopathie ischémique ou maladie cardiovasculaire ischémique pourrait provoquer un infarctus du myocarde. Chez de tels patients, l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide doit être administrée sous surveillance médicale étroite.
Hydrochlorothiazide
Insuffisance rénale et greffe de rein
Il est recommandé de contrôler périodiquement les taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique. Une azotémie liée aux diurétiques thiazidiques peut apparaître chez des insuffisants rénaux.
Il n’y a pas de données récentes en matière d’utilisation de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide chez des patients porteurs d’une greffe de rein.
Insuffisance hépatique
Utiliser l’hydrochlorothiazide avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, parce que l’hydrochlorothiazide est susceptible de provoquer une cholestase intrahépatique et parce que des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique, peuvent induire un coma hépatique.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par les diurétiques thiazidiques risque de perturber la tolérance au glucose. Chez les diabétiques, il est parfois nécessaire d’adapter la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux (voir rubrique 4.5). Un diabète sucré latent peut se révéler lorsque le sujet est traité avec des diurétiques thiazidiques.
Des augmentations du taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées à des traitements par les diurétiques thiazidiques.
Une hyperuricémie ou une crise de goutte peuvent être déclenchées chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.
Déséquilibre électrolytique
Il convient de contrôler périodiquement le taux sérique des électrolytes et à intervalles appropriés. Les diurétiques thiazidiques, dont fait partie l’hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydrique ou électrolytique (incluant hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique).
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et provoquer une augmentation intermittente et légère du taux sérique du calcium en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie prononcée pourrait révéler un hyperparathyroïdisme sous jacent. Interrompre le traitement par les diurétiques thiazidiques avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.
Les diurétiques thiazidiques se sont révélés accroître l’excrétion urinaire du magnésium pouvant conduire à une hypomagnésémie.
Générales
Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique mais elles sont plus susceptibles d’apparaître chez des patients avec de tels antécédents.
Une exacerbation ou une activation d’un lupus érythémateux systémique a été rapportée lors de l’usage de diurétiques thiazidiques.
Test antidopage
L’hydrochlorothiazide pourrait produire un résultat analytique positif dans un test anti-dopage.
Association losartan / hydrochlorothiazide
Angiœdème
Il convient de surveiller étroitement les patients avec des antécédents d’angioœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique et rénale
L’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée (clairance de la créatinine : 30-50 ml/min) (voir rubrique 4.2). Elle est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Lithium
L’association lithium et losartan potassium/hydrochlorothiazide est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Hypotension
Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut se produire chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou sodique liée à un traitement diurétique intense, une restriction en sel, des diarrhées ou des vomissements. De tels troubles doivent être corrigés avant d’administrer l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide.
Interactions potentielles liées à la fois au losartan et à l’hydrochlorothiazide
Associations déconseillées
+ Lithium
Des augmentations réversibles des taux sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées durant l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. De très rares cas ont aussi été rapportés avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium est réduite par les diurétiques thiazidiques. Par conséquent, le risque de toxicité par le lithium peut être accru avec l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide. L’association du lithium et de losartan potassium / hydrochlorothiazide ne doit se faire que sous surveillance médicale stricte et elle ne doit pas être recommandée. Si cette association s’avère indispensable, il est conseillé de surveiller le taux sérique de lithium durant l’administration concomitante.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Potentialisation possible de l’effet antihypertenseur.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Quand les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs), l’effet antihypertenseur peut être atténué.
L’usage concomitant des antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut augmenter le risque d’aggravation de la fonction rénale, pouvant inclure une insuffisance rénale aiguë et une augmentation du taux sérique de potassium, surtout chez des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la surveillance de la fonction rénale doit être envisagée après l’instauration du traitement concomitant, puis à intervalles réguliers par la suite.
Associations à prendre en compte
+ Amifostine
Potentialisation possible de l’effet antihypertenseur.
+ Autres agents antihypertenseurs
L’effet antihypertenseur de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide peut être accentué lors de l’usage concomitant d’autres agents antihypertenseurs.
+ Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Potentialisation possible d’une hypotension orthostatique.
Interactions potentielles liées au losartan
Associations déconseillées
+ Médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium ou d’induire une hyperkaliémie (par ex: inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine, diurétiques épargneurs de potassium tels que la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride, les suppléments potassiques, les substituts du sel contenant du potassium, la ciclosporine, le triméthoprime ou d’autres médicaments comme l’héparine sodique).
Si ces médicaments doivent être prescrits en association avec le losartan potassium / l’hydrochlorothiazide, il est conseillé de surveiller le taux plasmatique du potassium. Basé sur l’expérience avec d’autres médicaments qui affaiblissent le système rénine-angiotensine, l’usage concomitant avec les médicaments cités ci-dessus peut provoquer une augmentation du taux sérique du potassium (voir rubrique 4.4).
Associations à prendre en compte
+ Cytochrome P450 2C9
Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en acide carboxylique, un métabolite actif. Dans un essai clinique, le fluconazole (inhibiteur de CYP2C9) a réduit l’exposition au métabolite actif d’environ 50 %. Il a été montré que l’association du losartan et de rifampicine (inducteur des enzymes métaboliques) conduisait à une réduction de 40 % des concentrations plasmatiques du métabolite actif. L’importance clinique de ces effets n’est pas connue. Aucune différence n’a été observée au niveau de l’exposition lors du traitement concomitant avec la fluvastatine (inhibiteur faible de CYP2C9).
Interactions possibles liées à l’hydrochlorothiazide
Associations déconseillées
+ Médicaments associés à une déplession potassique et une hypokaliémie (par ex. autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et dérivés)
Si ces médicaments doivent être prescrits avec l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide, il est conseillé de surveiller le taux plasmatique de potassium. Ces médicaments risquent d’accentuer l’effet de l’hydrochlorothiazide sur le potassium sérique (voir rubrique 4.4). De telles associations sont, de ce fait, déconseillées.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques risquent d’augmenter le taux sérique de calcium par réduction de son excrétion. Si on doit prescrire des compléments calciques, contrôler le taux sérique du calcium et adapter la posologie du calcium en conséquence.
+ Colestyramine et résines de colestipol
L’absorption de l’hydrochlorothiazide est perturbée en la présence de résines échangeuses d’anions.
+ Digitaliques
L’hypokaliémie ou l’hypomagnésiémie induite par les diurétiques thiazidiques favorise la survenue d’arythmies cardiaques causées par les digitaliques (voir rubrique 4.4).
+ Médicaments affectés par les anomalies du potassium sérique
Le contrôle périodique du potassium sérique et un ECG sont recommandés quand l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est administrée avec des agents qui sont affectés par les anomalies du potassium sérique (par ex. digitaliques, antiarythmiques) et les substances suivantes induisant des torsades de pointes (qui incluent certains antiarythmiques), l’hypokaliémie étant un facteur de prédisposition aux torsades de pointes :
· antiarythmiques de la classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;
· antiarythmiques de la classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;
· certains antipsychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;
· autres agents tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV.
+ Metformine
Utiliser la metformine avec prudence en raison du risque d’acidose lactique induite par une insuffisance rénale fonctionnelle éventuelle associée à l’hydrochlorothiazide.
+ Médicaments antidiabétiques (oraux et insuline)
Il peut être nécessaire d’adapter la posologie de l’antidiabétique (voir rubrique 4.4).
+ Bêta-bloquants et diazoxide
L’effet hyperglycémique des bêta-bloquants et du diazoxide peut être accentué par les diurétiques thiazidiques.
+ Amines vasopressives (par ex. noradrénaline)
L’effet des amines pressives peut être réduit.
+ Myorelaxants non dépolarisants (ex : tubocurarine)
L’hydrochlorothiazide peut potentialiser l’effet des myorelaxants non dépolarisants.
+ Médicaments utilisés pour traiter la goutte (par ex. probénécide, sulfinpyrazole, allopurinol)
Il peut s’avérer nécessaire d’adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d’acide urique. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazole peut être requise. L’association de diurétiques thiazidiques peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.
+ Amantadine
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables induits par l’amantadine.
+ Agents cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et accentuer leurs effets myélosuppresseurs.
Grossesse (voir rubrique 4.3)
On ne dispose pas de données suffisantes concernant l’usage de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide pendant la grossesse. Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène mais une fœtotoxicité a été observée. De ce fait, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide durant le premier trimestre de la grossesse. Le remplacement de ce médicament par un autre plus approprié doit se faire avant de planifier une grossesse.
Pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse, les substances qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent provoquer une lésion, voire la mort, chez le fœtus en développement ; c’est pourquoi l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est contre-indiquée pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse. La découverte d’une grossesse impose l’arrêt immédiat du traitement avec l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide.
Les diurétiques thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon. Ils peuvent provoquer chez le fœtus des troubles électrolytiques, voire d’autres réactions qui se sont manifestées chez les adultes. Des cas de thrombocytopénie néonatale et de jaunisse fœtale ou néonatale ont été rapportés quand la femme enceinte avait été traitée par les diurétiques thiazidiques.
Allaitement (voir rubrique 4.3)
L’association losartan potassium / hydrochlorothiazide est contre-indiquée durant l’allaitement car on ne sait pas si le losartan passe dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques sont retrouvés dans le lait humain et ils sont susceptibles d’inhiber la sécrétion lactée.
Aucune étude des effets du médicament sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut savoir que la prise d’antihypertenseurs peut parfois provoquer des étourdissements, en particulier lors de l’instauration du traitement ou de l’augmentation de la dose.
Les effets indésirables figurant ci-dessous sont classés, le cas échéant, par classe de systèmes d’organes et selon leur fréquence, conformément à la convention suivante :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1,000, < 1/100
Rare : ≥ 1/10,000, < 1/1,000
Très rare : < 1/10,000
Fréquence indéterminée : ≤ 1/10,000
(ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
Dans les essais cliniques réalisés avec le losartan potassium et l’hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable propre à cette association n’a été observé. Les effets indésirables se limitaient à ceux déjà observés avec le losartan potassium et/ou l’hydrochlorothiazide.
Dans les essais cliniques contrôlés réalisés dans l’hypertension essentielle, les étourdissements étaient le seul évènement indésirable rapporté comme étant lié à la substance ; ils se sont manifestés avec une incidence supérieure à celle obtenue avec le placebo chez au moins 1 % des patients traités avec le losartan et l’hydrochlorothiazide.
En plus de ces effets, d’autres effets indésirables ont été rapportés après la mise sur le marché du produit. Il s’agissait des effets suivants :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquentes : anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymose, hémolyse
Affections du système immunitaire
Rares : réactions anaphylactiques, angioœdème
Affections vasculaires
Peu fréquentes : vasculite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquentes : toux
Affections gastro-intestinales
Fréquentes : diarrhées
Affections hépatobiliaires
Rares : hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquentes : urticaire
Tests biologiques
Rares : hyperkaliémie, augmentation du taux d’ALAT.
Les effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l’un des composants pris individuellement et qui pourraient se manifester lors de l’usage de l’association losartan potassium + hydrochlorothiazide figurent ci-dessous :
Losartan
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents : anémie, purpura d’Henoch-Schönlein, ecchymose, hémolyse
Affections du système immunitaire
Rares : réactions anaphylactiques, angioœdème, urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents : anorexie, goutte
Affections psychiatriques
Fréquentes : insomnie
Peu fréquentes : anxiété, troubles de l’anxiété, attaque de panique, confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la mémoire
Affections du système nerveux
Fréquentes : maux de tête, étourdissements
Peu fréquentes : nervosité, paresthésie, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope
Affections oculaires
Peu fréquentes : vision trouble, brûlures/picotements dans l’œil, conjonctivite, acuité visuelle réduite
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquentes : vertiges, acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquentes : hypotension, hypotension orthostatique, sternalgie, angine de poitrine, bloc auriculo-ventriculaire de grade II, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, palpitations, arythmies (fibrillations auriculaires, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)
Affections vasculaires
Peu fréquentes : vasculite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquentes : toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus
Peu fréquentes : gêne pharyngée, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion respiratoire
Affections gastro-intestinales
Fréquentes : douleurs abdominales, nausées, diarrhées, dyspepsie
Peu fréquentes : constipation, douleurs dentaires, sécheresse buccale, flatulence, gastrite, vomissements
Affections hépato-biliaires
Non connu : troubles du fonctionnement hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquentes : alopécie, dermatite, sécheresse de la peau, érythème, bouffées de chaleur, photosensibilité, prurit, éruption, urticaire, sueur
Affections musculo-squelettiques du tissu conjonctif
Fréquentes : crampe musculaire, douleur dorsale, douleurs dans les jambes, myalgie
Peu fréquentes : douleurs dans les bras, œdème articulaire, douleurs dans les genoux, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dans les épaules, raideur, arthralgie, arthrite, coxalgie, fibromyalgie, faiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquentes : nocturie, fréquence urinaire, infection des voies urinaires
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquentes : baisse de la libido, impuissance
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : asthénie, fatigue, douleur thoracique
Peu fréquents : œdème de la face, fièvre
Tests biologiques
Fréquents : hyperkaliémie, légère réduction de l’hématocrite et de l’hémoglobine
Peu fréquents : légère augmentation du taux sérique d’urée et de créatinine
Très rares : augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Hydrochlorothiazide
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquentes : agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Rares : réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents : anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Peu fréquentes : insomnie
Affections du système nerveux
Fréquentes : céphalalgie
Affections oculaires
Peu fréquentes : vue trouble transitoire, xanthopsie
Affections vasculaires
Peu fréquentes : angéite nécrosante (vasculite, vasculite cutanée)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquentes : détresse respiratoire, y compris pneumonie et œdème pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Peu fréquentes : sialoadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhées, constipation
Afffections hépatobiliaires
Peu fréquentes : ictère (cholestase intrahépatique), pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquentes : photosensibilité, urticaire, nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquentes : crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquentes : glycosurie, néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquents : fièvre, étourdissements
Aucune information spécifique n’est disponible au sujet du traitement du surdosage par l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide. Le traitement est symptomatique et de soutien. La thérapie avec l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide doit être interrompue et le patient doit être placé sous étroite surveillance. Les mesures suggérées incluent l’induction du vomissement si l’ingestion est récente et la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l’hypotension selon des procédures établies.
Losartan
On dispose de peu de données concernant le surdosage par le losartan chez l’homme. Le surdosage se manifeste le plus probablement sous la forme d’hypotension et de tachycardie : une bradycardie pourrait se produire suite à la stimulation parasympathique (vagale). Si une hypotension symptomatique apparaît, instaurer un traitement de soutien.
Ni le losartan, ni son métabolite actif ne peut être éliminé par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
Les signes et symptômes observés le plus souvent sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation induite par une diurèse excessive.
Si des digitaliques sont également administrés, l’hypokaliémie risque d’accentuer les arythmies cardiaques.
Le degré d’élimination de l’hydrochlorothiazide par hémodialyse n’a pas été établi.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Groupe pharmacothérapeutique : antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques.
Code ATC : C09D A01
Association losartan/hydrochlorothiazide
Les composants de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide se sont révélés avoir un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, en la faisant baisser dans une mesure plus importante que n’importe lequel d’entre eux utilisé seul. On pense que cela est dû à l’effet synergique des deux composants. En outre, dû à son effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, réduit le taux sérique de potassium et augmente le taux d’angiotensine II. L’administration du losartan bloque toutes les actions physiologiques de l’angiotensine II et, en inhibant l’aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la déperdition de potassium associée au diurétique.
Le losartan s’est révélé avoir un effet uricosurique léger et transitoire. Il a aussi été montré que l’hydrochlorothiazide cause des augmentations modérées du taux d’acide urique ; l’association du losartan et de l’hydrochlorothiazide a tendance à atténuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.
L’effet antihypertenseur de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide dure 24 heures. Dans des études cliniques d’une durée d’un an minimum, l’effet antihypertenseur a été maintenu avec un traitement continu. En dépit de la baisse importante de la pression artérielle, l’administration de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide n’a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque. Dans les essais cliniques, après 12 semaines de traitement avec l’association losartan / hydrochlorothiazide (50 mg/12,5 mg), la pression diastolique à la vallée a été réduite jusqu’à un maximum de 13,2 mmHg en moyenne.
Dans une étude comparant l’association losartan 50 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg à l’association captopril 50 mg et hydrochlorothiazide 25 mg chez des hypertendus jeunes (< 65 ans) et âgés (> 65 ans), les réponses antihypertensives étaient analogues entre les deux traitements et dans les deux tranches d’âge. Dans l’ensemble, il y a eu statistiquement moins d’effets indésirables significatifs et d’interruptions du traitement en raison de ces derniers avec l’association losartan 50 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg qu’avec l’association captopril 50 mg et hydrochlorothiazide 25 mg.
Une étude portant sur 131 patients présentant une hypertension artérielle sévère a montré les effets bénéfiques de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide en tant que traitement initial et en association avec d’autres agents antihypertenseurs après 12 semaines de traitement.
L’association losartan potassium / hydrochlorothiazide parvient à faire baisser la pression artérielle chez les femmes et les hommes, chez les sujets de race noire et non noire et chez les sujets plus jeunes (< 65 ans) et plus âgés (> 65 ans) ; elle est efficace quel que soit le degré de sévérité de l’hypertension.
Losartan
Le losartan est un antagoniste spécifique des récepteurs de l’angiotensine (type AT1) administré par voie orale. L’angiotensine II se fixe aux récepteurs AT1 qui se trouvent dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et elle exerce de nombreuses actions biologiques importantes dont la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération du muscle lisse. Les études de fixation et pharmacologiques démontrent que l’angiotensine II se fixe sélectivement au récepteur AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif l’acide carboxylique (E-3174) bloquent tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.
Durant l’administration du losartan, la suppression de la rétro-inhibition de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine se traduit par une augmentation de l’activité rénine plasmatique qui, à son tour, entraîne une augmentation du taux plasmatique d’angiotensine II. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique se maintiennent, ce qui indique un blocage efficace des récepteurs de l’angiotensine II.
Le losartan se fixe sélectivement au récepteur AT1 mais il ne se fixe pas, et ne bloque pas, les autres récepteurs hormonaux ou les canaux ioniques ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. En outre, le losartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, les effets non directement liés au blocage du récepteur AT1, tels que la potentialisation des effets médiateurs de la bradykinine ou l’apparition d’un œdème (losartan 1,7 %, placebo 1,9 %), ne sont pas associés au losartan.
Le losartan s’est révélé bloquer les réponses à l’angiotensine I et à l’angiotensine II sans affecter les réponses à la bradykinine, une observation qui cadre avec le mécanisme d’action spécifique du losartan. Par contre, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion se sont montrés capables de bloquer les réponses à l’angiotensine I et d’amplifier celles à la bradykinine sans altérer la réponse à l’angiotensine II, distinguant ainsi l’activité pharmacodynamique entre du losartan et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
Une étude, qui avait été spécifiquement conçue pour évaluer l’incidence de la toux chez des patients traités par le losartan, par comparaison à des patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, a été réalisée. Dans cette étude, l’incidence de la toux rapportée par les patients recevant le losartan ou l’hydrochlorothiazide était analogue et elle était significativement plus faible que chez les patients traités avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle impliquant 4131 patients, l’incidence de la toux rapportée spontanément par des patients traités avec le losartan était analogue (3,1 %) à celle rapportée par les patients traités avec un placebo (2,6 %) ou l’hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l’incidence avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion était de 8,8 %.
Chez des patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l’administration du losartan potassium a significativement réduit la protéinurie, l’excrétion fractionnaire de l’albumine et l’IgG. Le losartan maintient le taux de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtrage. En général, le losartan provoque une diminution du taux sérique d’acide urique (d’habitude < 24 micromol/l (< 0,4 mg/dl)) qui se maintient dans le traitement chronique.
Le losartan n’exerce aucun effet sur les réflexes du système nerveux autonome et aucun effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.
Dans les études cliniques, l’administration une fois par jour de losartan à des patients avec hypertension essentielle légère à modérée a entraîné des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique ; dans les études cliniques allant jusque 1 an, l’effet antihypertenseur a été maintenu. La mesure de la pression artérielle, à la vallée (24 heures après la prise) et au pic (5 à 6 heures après la prise), a montré une réduction relativement régulière de la pression artérielle sur une période de 24 heures. L’effet antihypertenseur était parallèle aux variations diurnes physiologiques. La baisse de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises était de l’ordre de 70 – 80 % de l’effet vu 5 à 6 heures après une prise. Chez des hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas provoqué d’effet rebond soudain de la pression artérielle. Malgré la baisse significative de la pression artérielle, l’administration du losartan n’a pas entraîné d’effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque.
Dans une étude comparative entre le losartan 50 mg et l’administration une fois par jour de 20 mg d’énalapril, les réponses antihypertensives se sont révélées analogues dans les deux groupes traités. L’efficacité de l’administration une fois par jour de 50-100 mg de losartan chez des hypertendus s’est avérée comparable à celle de l’administration une fois par jour de 50 – 100 mg d’aténolol. Chez des hypertendus plus âgés (65 ans), l’effet de l’administration de 50-100 mg de losartan une fois par jour a été rapporté comme étant équivalent à celui de 5 – 10 mg de félodopine à libération prolongée après 12 semaines de traitement.
Le losartan est d’une efficacité égale chez les hypertendus de sexe masculin et féminin, chez les plus jeunes (< 65 ans) comme chez les plus âgés (65 ans). Bien que le losartan soit antihypertenseur chez les patients de toutes races, les hypertendus de race noire répondent en moyenne moins bien à la monothérapie par le losartan que les patients d’autres races.
Lorsque le losartan est administré avec des diurétiques thiazidiques, ses effets réducteurs de la pression artérielle sont pratiquement additifs.
Hydrochlorothiazide
Le mécanisme d’action antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’a pas encore été élucidé. En général, les diurétiques thiazidiques n’affectent pas la pression artérielle normale.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il affecte le mécanisme tubulaire rénal distal de la réabsorption des électrolytes. L’hydrochlorothiazide augmente l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes. La natriurèse peut s’accompagner d’une certaine déperdition de potassium et de bicarbonate.
Après administration par voie orale, la diurèse commence dans les 2 heures qui suivent la prise, elle est maximale aux environs de 4 heures et elle dure entre 6 et 12 heures.
Absorption
Losartan :
Après administration par voie orale, le losartan est bien absorbé et il subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite actif, l’acide carboxylique ainsi que d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est de l’ordre de 33 %. Les concentrations maximales moyennes du losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et en 3 à 4 heures, respectivement. Il n’y a eu aucun effet significatif sur le profil des concentrations plasmatiques du losartan quand la substance était administrée au moment d’un repas normal.
Distribution
Losartan :
Le losartan, ainsi que son métabolite actif, se lient à 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat montrent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hématoméningée.
Hydrochlorothiazide :
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hématoméningée et il est excrété dans le lait maternel.
Métabolisme
Losartan :
Environ 14 % de la dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou par voie orale est transformé en son métabolite actif. Après l’administration orale et intraveineuse du losartan potassium marqué au carbone 14, la radioactivité en circulation dans le plasma est principalement attribuée au losartan et à son métabolite actif. Chez environ 1% des individus étudiés, la transformation du losartan en son métabolite actif était très faible.
En plus de son métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, dont les deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un moins important, un N-2 tétrazole-glucuronide.
Elimination
Losartan :
La clairance plasmatique du losartan est de l’ordre de 600 ml/min et celle de son métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est d’environ 74 ml/min et celle de son métabolite actif de 26 ml/min. Quand le losartan est administré par voie orale, environ 4 % de la dose est excrété dans les urines sous forme inchangée et environ 6 % de la dose l’est dans les urines sous la forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire jusqu’à une dose orale de losartan potassium de 200 mg.
Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. Avec une seule prise quotidienne de 100mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumule de façon significative dans le plasma.
L’excrétion à la fois biliaire et urinaire contribue à l’élimination du losartan et de ses métabolites. Chez l'homme, après une dose orale de losartan marqué au carbone 14 on retrouve environ 35% de la radioactivité dans les urines et 58% dans les fèces.
Hydrochlorothiazide :
L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé mais il est éliminé rapidement par voie rénale. Le suivi des taux plasmatiques pendant au moins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie entre 5,6 heures et 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale est éliminé sous forme inchangée dans les 24 heures qui suivent.
Caractéristiques chez les patients
Comprimé de losartan / hydrochlorothiazide :
Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif, ainsi que l’absorption de l’hydrochlorothiazide chez des hypertendus plus âgés, ne diffèrent pas de façon significative de celles observées chez des hypertendus plus jeunes.
Losartan :
Après une dose orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique du foie légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif étaient respectivement 5 et 1,7 fois plus importante que celles obtenues chez des hommes jeunes volontaires.
Ni le losartan, ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
Selon les études de toxicité à doses répétées, les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Le losartan potassium ne s’est pas révélé cancérigène lorsqu’il a été administré aux doses maximales tolérées chez le rat et la souris pendant 105 et 92 semaines, respectivement. Ces doses maximales tolérées ont fourni des marges d’exposition systémique respectives pour le losartan et pour son métabolite pharmacologiquement actif supérieures à celles obtenues chez l’homme traité avec 50 mg de losartan, ces marges étant approximativement 270 et 150 fois plus importantes chez le rat et 45 et 27 fois plus importantes chez la souris.
Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité directe dans les études réalisées avec le losartan potassium ou avec son métabolite pharmacologiquement actif principal (E-3174).
Chez la rate, l’association du losartan potassium et de l’hydrochlorothiazide (10/2,5 mg/kg/jour) a induit une réduction légère mais statistiquement significative des indices de fécondité et de fertilité lors de l’exposition au losartan (ASC), à son métabolite actif et à l’hydrochlorothiazide qui équivaut approximativement à 15-, 4- et 5 fois celle obtenue chez un être humain après une dose de 50 mg de losartan potassium/12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Chez le rat, la performance de reproduction et la fertilité n’ont pas été affectées par l’administration de l’association losartan potassium + hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu’à 135/33,75 mg/kg/jour.
Aucun signe de tératogénicité n’est apparu chez le rat ou le lapin traité avec l’association losartan potassium et hydrochlorothiazide. Chez le rat, une toxicité fœtale, mise en évidence par une légère augmentation des côtes surnuméraires dans la génération F1, a été observée quand les femelles étaient traitées avant la gestation et pendant toute celle-ci. Tel qu’observé dans les études utilisant seulement le losartan, des effets indésirables se sont également manifestés chez les fœtus et les nouveau-nés, entre autres un poids corporel réduit, une mortalité et/ou une toxicité rénale ; il en est de même chez la rate gravide traitée avec l’association losartan potassium et hydrochlorothiazide durant la fin de la gestation et/ou la période d’allaitement. En outre, on a retrouvé un taux important de losartan et de son métabolite actif dans le lait maternel.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Noyau : Mannitol (E 421), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, povidone K 30, stéarate de magnésium.
Pelliculage : Opadry blanc [hypromellose (3 mPas/50 mPas), hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E 171), Macrogol 400].

18 mois
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 ou 280 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu).
14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 ou 280 comprimés dans un flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Pas d'exigences particulières.
RATIOPHARM GMBH
GRAF ARCO STRASSE 3
89079 ULM
ALLEMAGNE
· 383 620-7 ou 34009 383 620 7 7 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 14 comprimés
· 383 621-3 ou 34009 383 621 3 8 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 28 comprimés
· 383 623-6 ou 34009 383 623 6 7 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 30 comprimés
· 383 624-2 ou 34009 383 624 2 8 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 50 comprimés
· 383 625-9 ou 34009 383 625 9 6 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 56 comprimés
· 383 627-1 ou 34009 383 627 1 8 : 14 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
· 383 628-8 ou 34009 383 628 8 6 : 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
· 383 629-4 ou 34009 383 629 4 7 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
· 383 630-2 ou 34009 383 630 2 9 : 50 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
· 383 631-9 ou 34009 383 631 9 7 : 56 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
· 572 082-2 ou 34009 572 082 2 6 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 100 comprimés
· 572 083-9 ou 34009 572 083 9 4 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 98 comprimés
· 572 084-5 ou 34009 572 084 5 5 : Flacon (PEHD) avec bouchon (PEBD) de 280 comprimés
· 572 085-1 ou 34009 572 085 1 6 : 98 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
· 572 086-8 ou 34009 572 086 8 4 : 280 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
· 572 087-4 ou 34009 572 087 4 5 : 100 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Alu)
Non documenté
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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