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TOPIRAMATE SANDOZ 50 mg, comprimé pelliculé

Topiramate... 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.

Non documenté
Non documenté
· Hypersensibilité à l’un des constituants du produit,
· Hypersensibilité connue aux sulfamides,
· En association avec le millepertuis.
Mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.
L’efficacité du topiramate n’a pas été démontrée dans les absences.
L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le topiramate, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.
Il est très important d’assurer une hydratation adéquate au cours du traitement par le topiramate. Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que l’exercice physique ou l’exposition à des températures élevées diminue le risque de survenue d’évènements indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8).
Néphrolithiase
En raison de son activité inhibitrice de l'anhydrase carbonique, le risque de formation de calculs rénaux est augmenté, particulièrement chez les patients prédisposés à la néphrolithiase. La formation de calculs rénaux se traduit par des symptômes de coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou du flanc.
Les facteurs de risque de néphrolithiase sont, notamment, les antécédents familiaux et personnels de néphrolithiase et d'hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire avec certitude la formation de calculs pendant un traitement par topiramate.
Une hydratation adéquate réduit le risque de néphrolithiase.
Il convient d’éviter d’associer le topiramate avec les médicaments susceptibles d’augmenter le risque de formation de calculs rénaux.
Insuffisance hépatique
Le topiramate sera administré avec prudence chez l’insuffisant hépatique, la clairance du topiramate pouvant être diminuée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate
Une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapportée chez des patients traités par le topiramate. Les symptômes incluent la survenue brutale d’une diminution de l’acuité visuelle et/ou d’une douleur oculaire. L’examen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hyperémie oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire. Une mydriase peut être ou non présente. Un syndrome d’effusion supraciliaire entraînant un déplacement du cristallin et de l’iris et un glaucome secondaire à angle fermé peut être associé à ce syndrome. Les symptômes surviennent généralement dans le premier mois suivant l’instauration du traitement par topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle étroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate a été rapporté chez l’enfant et chez l’adulte. Le traitement inclut un arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire.
Ces mesures résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire.
Modalités d’arrêt du traitement
Chez tous les patients, l'arrêt du traitement par topiramate doit se faire de manière progressive pour minimiser le risque de crises convulsives ou leur recrudescence. Dans les études cliniques les doses journalières ont été diminuées par paliers de 50 à 100 mg par semaine chez les adultes épileptiques recevant plus de 100 mg/j et de 25 à 50 mg par semaine dans le traitement prophylactique de la migraine ; chez les enfants, le topiramate a été arrêté progressivement sur une période de 2 à 8 semaines. En cas de nécessité d’arrêt rapide du traitement par topiramate pour des raisons médicales, un suivi approprié est recommandé.
Acidose métabolique
Une acidose métabolique, hyperchlorémique, (diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale et en l'absence d’alcalose respiratoire) est parfois associée au traitement par le topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l’effet inhibiteur du topiramate sur l’anhydrase carbonique rénale. En général, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu’elle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (en moyenne, égales ou supérieures à 4mmol/l à la dose de 100 mg/jour ou plus chez l’adulte et à la dose d’environ 6 mg/kg/jour chez l’enfant). Les co-morbidités ou les traitements qui prédisposent à l’acidose (maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène, ou certains médicaments) peuvent augmenter la diminution des bicarbonates due au topiramate.
Chez l’enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et sur l’ossification n’ont pas été étudiées de façon systématique chez l’enfant ou chez l’adulte.
Une évaluation des taux de bicarbonates sériques est recommandée en début et au cours du traitement par topiramate et prendra en compte les antécédents médicaux du patient. En cas de survenue ou de persistance d'une baisse en dessous de 17 mmol/l de bicarbonates ou lors de survenue ou de la persistance d’une acidose métabolique chronique au cours du traitement par topiramate, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés (avec diminution progressive des doses).
Perte de poids
Une perte de poids ou l’absence de prise de poids chez des enfants en croissance a été observée dans les études cliniques avec le topiramate. Il convient de surveiller la courbe de poids et d’envisager un complément alimentaire si nécessaire.
Troubles de l’humeur
Une augmentation de l’incidence des troubles de l’humeur et de troubles dépressifs, et de rares cas de réactions psychotiques, de comportements agressifs, de tentatives de suicide ou de suicide ont été observés au cours d’un traitement par le topiramate. Une attention particulière devra donc être portée aux patients présentant des antécédents de dépression ou de troubles psychotiques, notamment au début du traitement.
Effets du topiramate sur les autres médicaments antiépileptiques
Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre des autres antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) ne sont pas modifiés par l'adjonction de topiramate, sauf occasionnellement chez certains patients, traités par la phénytoïne dont les taux plasmatiques peuvent augmenter. Cela est probablement dû à l'inhibition d'une isoforme enzymatique polymorphique spécifique (CYP2C meph). Par conséquent, chez tout patient sous phénytoïne qui présente des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les taux de phénytoïne.
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des patients atteints d’épilepsie a montré que l’ajout de topiramate à un traitement par lamotrigine n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine à l’état d’équilibre, avec des doses de topiramate allant de 100 à 400 mg/jour. De plus, il n’a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l’arrêt du traitement par lamotrigine (dose moyenne de 327 mg/jour).
Effets du topiramate sur d’autres médicaments
Des études cliniques d’interaction n’ont pas montré de modification significative des concentrations plasmatiques de dihydroergotamine, de pizotifène, de propranolol et de sumatriptan lorsque ces médicaments étaient associés au topiramate.
Effets des autres médicaments antiépileptiques sur le topiramate
La phénytoïne et la carbamazépine diminuent le taux plasmatique de topiramate. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par topiramate peut nécessiter une adaptation de la dose de ce dernier. Le résultat clinique doit guider cette adaptation de dose.
La mise en route ou l'arrêt d'un traitement par acide valproïque n'induit pas de modification cliniquement significative des taux plasmatiques de topiramate et ne requiert dès lors pas d'adaptation de la dose de topiramate.
Autres interactions médicamenteuses
Associations contre-indiquées
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du topiramate.
Associations déconseillées
+ Estroprogestatifs contraceptifs
+ Progestatifs contraceptifs
· Pour des doses de topiramate £ 200 mg/jour : Il n’y a pas de modification significative du métabolisme des contraceptifs oraux.
· Pour des doses de topiramate > 200 mg/jour : Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène.
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
Associations faisant l’objet de précaution d’emploi
+ Acide valproïque
Risque de survenue d’hyperammoniémie ou d’encéphalopathie, généralement attribuées à l’acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate.
Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.
Grossesse
Traitement de l’épilepsie
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques :
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3% environ) de la population générale ; bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement évaluée.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.
Par ailleurs, l'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Risque lié au topiramate :
Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène du topiramate.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du topiramate administré pendant la grossesse.
Compte tenu de ces données :
Dans l’indication épilepsie :
· si la grossesse est envisagée, elle représente l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement,
· pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace avec le topiramate ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Dans l’indication traitement prophylactique de la crise migraineuse chez l'adulte :
· l’utilisation du topiramate est déconseillée au cours de la grossesse.
Allaitement
En raison du passage du topiramate dans le lait maternel, et compte tenu de la survenue possible d’effets indésirables pour l’enfant, l’allaitement est déconseillé au cours de ce traitement.
L'attention des conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines doit être attirée sur le risque de somnolence, troubles visuels, étourdissements, ataxie et troubles de l’équilibre, trouble de la coordination ou d'autres troubles neuropsychiatriques, en particulier tant que la réponse du patient au médicament n'est pas connue, et en cas d'association à d'autres médicaments sédatifs.
Dans les essais cliniques, la plupart des effets indésirables ont débuté pendant la phase de titration. Une augmentation rapide de doses a été associée à une incidence plus élevée des évènements indésirables conduisant à des sorties d’essai. Ceci nécessite de respecter l’augmentation progressive des doses préconisée (voir rubrique 4.2).

Les fréquences attribuées aux effets indésirables ci-dessous ont été établies sur la base des essais cliniques pour les effets indésirables très fréquents à peu fréquents (≥ 1/1000). La fréquence des autres effets indésirables (<1/1000) a été estimée à partir des données obtenues depuis la mise sur le marché et correspond à un taux de notification plutôt qu’à des fréquences réelles.
Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10,000 et < 1/1000), très rare (< 1/10,000).
Les effets indésirables observés plus fréquemment avec les fortes doses de topiramate sont indiqués par un astérisque.
Troubles du système sanguin et lymphatique
· Peu fréquent : leucopénie.
· Très rares : neutropénie, thrombocytopénie.

Chez l’enfant ont été également rapportés les effets suivants :
· Fréquence inconnue : lymphocytose.
Trouble cardiaque et vasculaire
· Des cas isolés d'événements thromboemboliques ont été décrits.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
· Très fréquents : anorexie.
· Fréquents : diminution des bicarbonates sériques, perte de poids.

Chez l’enfant ont été également rapportés les effets suivants :
· Fréquent : absence de prise de poids (voir rubrique 4.4).
· Très rares : acidose métabolique (voir rubrique 4.4), hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie (voir rubrique 4.5).
Troubles psychiatriques
· Très fréquents : confusion mentale, ralentissement psychomoteur*, somnolence, troubles de la mémoire, nervosité.
· Fréquents : labilité émotionnelle, troubles de l’humeur ou dépression* (voir rubrique 4.4), agitation ; réaction d’agressivité, trouble de la concentration ou de l’attention*, trouble de la personnalité chez l’enfant.
· Rares : insomnie, symptômes psychotiques/psychose, hallucination, idées suicidaires, tentatives de suicide et suicide (voir rubrique 4.4).
Troubles du système nerveux
· Très fréquents : sensations vertigineuses*, ataxie, trouble de l’équilibre, trouble de l’élocution ou du langage, paresthésies*.
· Fréquent : dysgueusie.
· Rares : céphalée, convulsion, hyperkinésie chez l’enfant.
· Très rares : convulsions dues à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Troubles oculaires
· Très fréquents : troubles visuels, diplopie.
· Fréquent : nystagmus.
· Rare : vision floue.
· Très rares : myopie, glaucome avec fermeture de l’angle (voir rubrique 4.4), douleur oculaire.
Troubles gastro-intestinaux
· Fréquents : nausées, douleur abdominale.
· Très rares : diarrhée, vomissements.

Chez l’enfant ont été également été rapportés les effets suivants :
· Fréquence inconnue : hypersialorrhée.
Troubles hépatobiliaires
· Des augmentations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez des patients recevant du topiramate seul ou en association à d’autres médicaments. Des cas isolés d’hépatite et d’insuffisance hépatique ont été rapportés au cours de polymédication comportant du topiramate.
Troubles de la peau et tissus sous-cutanés
· Rare : alopécie.
· Très rare : rash cutané.
· Des cas d’oligohydrose (diminution de la transpiration) ayant été rapportés au cours de l’utilisation du topiramate, principalement chez des enfants, il est très important d’assurer une hydratation adéquate au cours du traitement (voir rubrique 4.4).
· Des cas isolés d’éruptions bulleuses et de réactions muqueuses incluant des cas de pemphigus, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, le plus souvent lors de l’association à d’autres médicaments suspects.
Troubles rénaux et urinaires
· Fréquent : néphrolithiase (voir rubrique 4.4)
Troubles de l’état général
· Très fréquent : fatigue*
· Très rares : fièvre, sensation de malaise.
Signes et symptômes
Des cas de surdosage allant jusqu’à 40 g ont été rapportés avec le topiramate. Les signes d’une intoxication se manifestent principalement par une somnolence ou une confusion. Un état de mal épileptique a été rapporté dans des intoxications massives. Une acidose métabolique devra être recherchée (voir rubrique 4.4).
Traitement
Si l’ingestion est récente et massive, l’administration de charbon activé ou un lavage gastrique pourront être proposés. Des mesures symptomatiques adaptées doivent être mises en place et une bonne hydratation du patient doit être assurée. L’hémodialyse est efficace pour éliminer le topiramate ingéré, mais l’expérience montre que cette méthode n’est habituellement pas nécessaire.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIEPILEPTIQUES, Code ATC : N03AX11.
Le topiramate est un nouvel antiépileptique classé comme monosaccharide sulfamate-substitué. Trois propriétés pharmacologiques qui contribuent à son effet anticonvulsivant ont été décrites :
· Le topiramate diminue la fréquence à laquelle les potentiels d'action sont générés lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue, témoin d'un blocage état-dépendant des canaux sodium voltage-dépendants.
· Le topiramate augmente la fréquence d’activation des récepteurs GABA-A par l'acide gamma-amino-butyrique (GABA) ainsi que la capacité du GABA à induire l’influx des ions chlore dans les neurones.
Cet effet n’est pas bloqué par le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines.
· Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des récepteurs de type kaïnate/AMPA. Il n'a pas d'effet apparent au niveau des récepteurs de type N-Méthyl-D-aspartate (NMDA).
En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, inhibiteur bien connu de l'anhydrase carbonique ; il ne semble pas que cet effet participe de façon importante à l'activité antiépileptique du topiramate.
Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Le suivi des taux plasmatiques de topiramate en routine n’est pas nécessaire. Par la mesure de la radioactivité dans l'urine, on a pu établir que le taux d'absorption moyen d'une dose de 100 mg de Topiramate marqué au 14C était d'au moins 81%. L'alimentation n'a pas d’influence significative sur la biodisponibilité du topiramate en dehors d’une diminution du Tmax (2,8 h au lieu de 3,7 h). Treize à 17% environ du topiramate sont liés aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent moyen pour des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg a été 0,55 à 0,8 l/kg. Ce volume varie en fonction du sexe. Chez la femme, les valeurs sont égales à 50% environ de celles de l'homme.
Le topiramate n'est pas fortement métabolisé (20%) chez les volontaires sains. Il est métabolisé jusqu'à 50% chez les patients recevant un traitement antiépileptique inducteur enzymatique concomitant. Six métabolites ont été isolés, caractérisés et identifiés à partir du plasma, de l'urine et des fèces chez l'homme. Les deux métabolites les plus proches structurellement du topiramate n'ont que peu ou pas d'activité anticonvulsivante.
Chez l'homme, la principale voie d'élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale. La clairance plasmatique est d'environ 20 à 30 ml/mn chez l'homme après administration orale.
Les taux plasmatiques de topiramate présentent une faible variabilité interindividuelle, la pharmacocinétique est linéaire : la clairance plasmatique reste constante et la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques augmente proportionnellement à la dose chez les sujets sains après administration d'une dose orale unique comprise entre 100 et 400 mg. Chez les patients à fonction rénale normale, 4 à 8 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'état d'équilibre. Après administration répétée, deux fois par jour, de doses orales de 100 mg de topiramate à des sujets sains, la Cmax moyenne est de 6,76 mg/ml. Après administration de doses multiples de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne est d'environ 21 heures.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance créatinine £ 60 ml/min) les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. La clairance plasmatique est diminuée chez les patients qui présentent une néphropathie au stade terminal. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate, pour une même dose peuvent être plus importantes chez les insuffisants rénaux que chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, les taux plasmatiques peuvent atteindre l'état d'équilibre en 10 à 15 jours, alors qu'il ne faut que 4 à 8 jours chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Chez les sujets âgés, en l'absence de néphropathie sous-jacente, la clairance plasmatique du topiramate reste inchangée.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, la clairance plasmatique du topiramate est diminuée. L’augmentation de 30% des taux plasmatiques, ne nécessite pas, en principe, d’ajustement des doses.
Chez l’enfant à partir de 4 ans, la pharmacocinétique du topiramate en traitement additionnel est linéaire de 1 à 9 mg/kg/24h c’est-à-dire que les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre augmentent proportionnellement à la dose.
La clairance est en moyenne 50% plus élevée que chez l’adulte. En conséquence, les concentrations plasmatiques de topiramate, pour une même dose en mg/kg, peuvent être plus basses chez l’enfant que chez l’adulte (voir rubrique 4.2).
Les traitements anti-épileptiques inducteurs enzymatiques accentuent la diminution des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du topiramate (voir rubrique 4.5).
Sans objet.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Noyau : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
Pelliculage : opadry jaune 13B52425*
* composition de l’Opadry : Hypromellose, dioxyde titane, oxyde de fer jaune, marcogol, polysorbate 80.

2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
28, 30, 56 , 60, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium) ou en flacon de polypropylène.
Non documenté
INFORMATION NON TROUVEE
INFORMATION NON TROUVEE
Non documenté

Liste I.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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