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INNOVAIR 100/6 microgrammes/dose, solution pour inhalation en flacon pressurisé

Dipropionate de béclométasone... 100 microgrammes
Fumarate de formotérol dihydraté... 6 microgrammes

Pour une dose mesurée
La dose délivrée au travers de l’embout buccal est de 86,4 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour inhalation en flacon pressurisé.

Innovair est indiqué en traitement continu de l’asthme persistant, dans les situations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d’action est justifiée :
· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action par voie inhalée «à la demande»
ou
· chez les patients contrôlés par l’administration d’une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d’action par voie inhalée.
Note : Innovair ne correspond pas au traitement adapté de la crise d’asthme aiguë.
Voie inhalée.
Innovair ne doit pas être utilisé en première intention pour l’initiation d’un traitement de l’asthme.

La posologie de Innovair est individuelle et doit être ajustée en fonction de la sévérité de la maladie. Que ce soit à l’initiation ou pendant les phases d’adaptation du traitement, si le dosage disponible de l’association fixe ne permet pas d’ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l’état clinique du patient, bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrés individuellement.

Le dipropionate de béclométasone contenu dans Innovair se caractérise par une distribution de particules de taille extrafine ce qui conduit à une activité locale plus importante qu’avec une formulation de dipropionate de béclométasone « non-extrafine » (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone en formulation «extrafine» contenus dans Innovair sont équivalents à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone dans une formulation non-extrafine). Ainsi, la dose quotidienne de dipropionate de béclométasone administrée Innovair devrait être inférieure celle administrée avec une formulation non-extrafine. En cas de transfert d’un patient d’une formulation de béclométasone non-extrafine à un traitement par Innovair, il convient d’en tenir compte et de réduire la dose de béclométasone pour l’ajuster en fonction de l’état clinique du patient.

Posologies recommandées chez l’adulte âgé de 18 ans et plus :
Une à deux inhalations deux fois par jour.

La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour.

Posologies recommandées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans :
En l’absence de donnée chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, Innovair n’est pas recommandé chez ces patients.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale permettant d’obtenir le contrôle des symptômes.

Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée de Innovair, l’administration d’un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.

Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre le traitement de façon régulière et quotidienne, même si la symptomatologie a régressé.
Populations particulières :
Il n’y a pas lieu d’ajuster la posologie chez les sujets âgés.
Il n’existe pas de donnée concernant l’emploi de Innovair en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).
Mode d’emploi
Afin de s’assurer de l’utilisation correcte du dispositif par le patient, il est utile que le médecin ou un autre professionnel de santé fasse la démonstration au patient du mode d’administration de l’inhalateur.

L’utilisation adaptée du dispositif d’inhalation est essentielle pour l’efficacité du traitement. Il convient d’informer le patient de la nécessité de lire attentivement la notice et de se conformer aux recommandations et modalités d’emploi qui y figurent.
Avant la première utilisation de l’inhalateur ou en cas de non utilisation pendant 14 jours ou plus, il convient de libérer préalablement une bouffée dans le vide afin de vérifier le bon fonctionnement du dispositif. Dans la mesure du possible, les patients doivent se tenir debout ou en position assise à la verticale lors des inhalations.
Instructions d’utilisation :
1. Retirer le capuchon protecteur de l’embout buccal et vérifier que ce dernier est propre, non poussiéreux et dénué de saleté ou de tout autre corps étranger.
2. Expirer aussi lentement et aussi profondément que possible.
3. Tenir la cartouche verticalement, orientée vers le haut, et serrer l’embout buccal entre les lèvres. Ne pas mordre l’embout buccal.
4. Inspirer lentement et profondément par la bouche. Dès le début de l’inspiration, appuyer sur le haut de l’inhalateur afin de libérer une bouffée.
5. Retenir sa respiration aussi longtemps que possible et ensuite retirer l’inhalateur de la bouche et expirer lentement. Ne pas expirer dans l’inhalateur. Si une bouffée supplémentaire est nécessaire, maintenir l’inhalateur en position verticale pendant environ 30 secondes et répéter les étapes 2 à 5.
Après l’emploi, remettre le capuchon protecteur.
IMPORTANT : Ne pas effectuer les étapes 2 à 5 trop rapidement.
Si un nuage sort de l’inhalateur ou de chaque coté de la bouche au cours de l’administration du produit, l’inhalation devra être recommencée à partir de l’étape 2.
Chez les patients présentant une faiblesse de préhension, la manipulation de l’appareil peut être facilitée en tenant l’inhalateur à deux mains. Dans ce cas, il faut placer les index sur le haut de la cartouche de l’inhalateur et les deux pouces à la base de l’inhalateur.

Les patients doivent se rincer la bouche ou se gargariser à l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation (voir rubrique 4.4).
Nettoyage
Se conformer aux instructions de nettoyage délivrées dans la notice. Pour le nettoyage régulier de l’inhalateur, le capuchon sera retiré de l’embout buccal et l’extérieur et l’intérieur de l’embout buccal seront essuyés avec un chiffon sec. Ne jamais rincer à l’eau ou appliquer tout autre liquide pour nettoyer l’embout buccal.
En l’absence de donnée clinique relative à l’emploi de Innovair avec une chambre d’inhalation, la posologie préconisée ne s’applique qu’au traitement par Innovair sans chambre d’inhalation (avec l’inhalateur standard). Si un patient nécessite une chambre d’inhalation, il convient d’avoir recours à un autre médicament en flacon pressurisé pouvant s’adapter à une chambre d’inhalation ou une forme poudre.
· Hypersensibilité connue au dipropionate de béclométasone, au fumarate de formotérol dihydraté et/ou à l’un quelconque des excipients.
Innovair doit être administré avec précaution (éventuellement sous surveillance avec enregistrement) chez les patients présentant les pathologies suivantes : arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et tachyarythmies, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, cardiopathie grave, en particulier infarctus du myocarde à la phase aiguë, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive, vasculopathie oblitérante, en particulier artériosclérose, hypertension artérielle et anévrisme.
La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu’il soit congénital ou iatrogène (QTc > 0,44 secondes). Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc.
La prudence est également recommandée en cas d’utilisation de Innovair chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, un phéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.
Une hypokaliémie susceptible d’entrainer des conséquences graves peut être observée lors d’un traitement par béta2 agoniste. L’administration concomitante de béta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d’hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d’asthme instable pour lequel la prise des médicaments bronchodilatateurs utilisés « à la demande » est importante et variable au cours de la journée. Il peut être recommandé de surveiller la kaliémie dans ces situations.
L’administration de formotérol peut provoquer une augmentation de la glycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc être justifiés chez des patients diabétiques.
En cas d’anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés, l’administration de Innovair devra être interrompue au moins 12 heures avant le début de l’anesthésie, en raison du risque d’arythmies.
Comme tous les médicaments inhalés contenant des corticoïdes, Innovair doit être utilisé avec prudence en cas de tuberculose pulmonaire évolutive ou quiescente et d’infection fongique ou virale des voies respiratoires.
Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement un traitement par Innovair.
Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par Innovair ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées de Innovair, la thérapeutique devra être réévaluée. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d’asthme nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d’infection.
Le traitement par Innovair ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou pendant une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l’asthme. Des événements indésirables graves liés à l’asthme ainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par Innovair. Le patient devra être informé que si les symptômes d’asthme restent insuffisamment contrôlés ou s’aggravent après la mise en route du traitement par Innovair, le traitement doit être poursuivi mais un avis médical est requis dès que possible.
Comme avec d’autres produits inhalés, l’augmentation du sifflement bronchique témoignant d’un bronchospasme à la suite de l’inhalation de ce médicament, doit conduire à l’arrêt du traitement par Innovair et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques.
Innovair ne doit pas être utilisé en traitement de première intention de l’asthme.
Un bronchodilatateur de courte durée d’action que le patient doit garder à portée de main en cas de besoin, devra être prescrit pour le traitement des crises et épisodes aigues d’asthme.
Il conviendra d’informer le patient que le traitement par Innovair doit être poursuivi régulièrement et quotidiennement même lorsque les symptômes ont régressés.
Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques, lorsqu’ils sont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plus rares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Les effets systémiques possibles sont les suivants : syndrome de Cushing, symptômes cushingoïde, freination surrénalienne, retard de croissance chez les enfants et adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome.
En conséquence, il est important d’examiner régulièrement le patient et de réduire la dose de corticoïde inhalé jusqu’à la dose minimale efficace pour le traitement de l’asthme.
L’administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à forte dose peut provoquer une freination surrénalienne et une insuffisance surrénalienne aigüe. Le risque est particulièrement élevé chez les enfants de moins de 16 ans recevant des doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Les situations favorisant l’insuffisance surrénalienne aigue sont notamment les suivantes : traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution trop rapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques pouvant consister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Il faut envisager une corticothérapie de supplémentations par voie systémique couvrant la durée de la période de stress ou en cas d’intervention programmée.
Il convient de rester prudent lors du remplacement d’un traitement préalable par Innovair, notamment si un risque de freination surrénalienne par le traitement précédent est pressentie.
La freination des fonctions surrénaliennes peut persister assez longtemps après l’arrêt de la corticothérapie par voie orale. Les patients ayant nécessité une corticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu un traitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont également exposés à ce risque. Il conviendra donc d’évoquer le risque d’insuffisance surrénalienne persistante en cas de stress ou d’intervention programmé et envisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avis spécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freination majeure.
La quantité d’éthanol contenu dans Innovair est d’environ 7 mg par bouffée ; aux doses normales, cette quantité est négligeable et ne porte pas à conséquence pour le sujet traité.
Les patients devront se rincer la bouche ou se gargariser avec de l’eau ou encore se brosser les dents après l’inhalation de la dose prescrite, afin de réduire le risque de candidose oropharyngée.
L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Interactions pharmacocinétiques
Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par des enzymes estérases, sans intervention du cytochrome P450.
Interactions pharmacodynamiques
L’usage des bêta-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évité chez les sujets asthmatiques. En cas d’utilisation impérative de bêta-bloquants, l’effet du formotérol peut être diminué voire inhibé.
A l’inverse, l’utilisation concomitante d’autres produits bêta-adrénergiques peut entrainer un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de la prescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d’autres médicaments bêta-adrénergiques.
Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycliques peut provoquer un allongement de l’intervalle QTc et augmenter le risque d’arythmie ventriculaire.
En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent perturber la tolérance cardiaque des bêta2-sympathomimétiques.
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou par des médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone et procarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.
Chez les patients recevant en même temps une anesthésie par des hydrocarbures halogénés, le risque d’arythmie est augmenté.
Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdes ou des diurétiques risque de potentialiser l’effet hypokaliémiant des agonistes des récepteurs bêta 2 (voir rubrique 4.4). Chez les patients traités par des glycosides digitaliques, l’hypokaliémie peut augmenter le risque d’arythmie.
Innovair contient une petite quantité d’éthanol. Il y a un risque théorique d’interaction chez les patients particulièrement sensibles recevant du disulfirame ou du métronidazole.
Il n’y a pas de données ou de démonstration de la sécurité d’emploi du gaz propulseur HFA-134a chez la femme enceinte ou qui allaite. Toutefois, les études animales concernant l’effet du HFA-134a sur la reproduction et le développement embryofoetal n’ont révélé aucun effet indésirable cliniquement notable.
Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi de Innovair chez la femme enceinte. Les études animales concernant l’association de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révélé une toxicité sur la reproduction après une exposition systémique élevée (voir rubrique 5.3) du fait de l’effet tocolytique des beta2-sympathomimétiques, la prudence est requise dans la période précédent l’accouchement.
L’utilisation du formotérol est déconseillée pendant la grossesse et surtout en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l’absence d’alternative dont la sécurité est bien établie.
Innovair ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques potentiels.
Allaitement
Il n’existe pas de données cliniques pertinentes concernant l’emploi Innovair chez la femme qui allaite. Bien qu’il n’y ait pas de données recueillies chez l’animal, il est probable que le dipropionate de béclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dans le lait.
Le passage du formotérol dans le lait humain n’est pas connu, mais sa présence a été décelée chez l’animal pendant l’allaitement.
Il ne faut donc envisager l’administration de Innovair à des femmes qui allaitent que si les bénéfices escomptés l’emportent sur les risques potentiels.
L’effet de Innovair sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines est improbable.
La présence du dipropionate de béclométasone et du fumarate de formotérol dihydraté, peut entrainer des effets indésirables dont la nature et la sévérité sont identiques à celles des effets indésirables de chacun des deux principes actifs. L’administration concomitante des deux principes actifs n’entraine pas la survenue d’événements indésirables spécifiques.
Les effets indésirables observés sous traitement par une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol et en monothérapie sont indiqués ci-après. Ils sont classés par organes.
La définition des fréquences est la suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 et <1/10), peu fréquent (³ 1/1.000 et <1/100), rare (³ 1/10.000 et < 1/1.000) et très rare (£ 1/10.000).
Les données obtenues concernant les réactions indésirables fréquentes et peu fréquentes sont issus des essais cliniques. L’incidence sous placebo n’a pas été prise en compte.

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Classe d’organes

Réaction indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Pharyngite
Syndrome grippal, infection fongique buccale, candidose pharyngée et œsophagienne, candidose vaginale, gastro-entérite, sinusite

Fréquent
Peu fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique


Granulopénie
Thrombopénie

Peu fréquent
Très rare

Affections du système immunitaire

Dermatite allergique
Réactions d’hypersensibilité, y compris érythème et œdème des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx

Peu fréquent
Très rare

Affections endocriniennes

Insuffisance surrénalienne

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie, hyperglycémie

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Agitation
Troubles du comportement, troubles du sommeil, hallucinations

Peu fréquent
Très rare

Affections du système nerveux

Céphalées
Tremblement, sensations vertigineuses

Fréquent
Peu fréquent

Affections oculaires

Glaucome, cataracte

Très rare

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Inflammation des trompes d’Eustache

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations ; allongement de l’intervalle QT corrigé à l’électrocardiogramme ; modifications de l’ECG, tachycardie, tachyarythmie
Extrasystoles ventriculaires, angine de poitrine
Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Rare
Très rare

Affections vasculaires

bouffées vasomotrices, flush

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dysphonie
Rhinite, toux productive ou non, irritation de la gorge, crise d’asthme
Bronchospasme paradoxal
Dyspnée, exacerbation de l’asthme

Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare

Affections gastro-intestinales

Diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, dysphagie, sensation de brûlure des lèvres, nausées, dysgueusie

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit, rash, hyperhydrose
Urticaire, œdème de Quincke

Peu fréquent
Rare

Anomalies musculo-squelettiques, affections du tissu conjonctif et des os

Contractures musculaires, myalgies
Retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent

Peu fréquent
Très rare

Affections du rein et des voies urinaires

Néphrite

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdèmes périphériques

Très rare

Investigations

Augmentation du taux de protéine C réactive, augmentation du taux de plaquettes, augmentation du taux d’acides gras libres, augmentation de l’insulinémie, augmentation du taux sanguin de corps cétoniques
Augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle
Diminution de la densité osseuse

Peu fréquent



Rare
Très rare


Comme avec les autres traitements utilisés en inhalation, un bronchospasme paradoxal est possible (voir rubrique 4.4).
Parmi les effets indésirables observés, ceux qui sont typiques du formotérol sont les suivantes : hypokaliémie, céphalées, tremblement, palpitations, toux, contractures musculaires et allongement de l’intervalle QTc.
Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sont les suivants : mycoses buccales, candidose buccale, dysphonie et irritation de la gorge.
Un gargarisme ou rinçage de la bouche à l’eau et éventuellement un brossage des dents après l’utilisation du médicament permettent de diminuer le risque de dysphonie et de candidoses. Une candidose symptomatique peut être traitée par un antifongique topique, le traitement par Innovair étant poursuivi en même temps.
Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate de béclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, surtout en cas d’utilisation prolongée de doses fortes. Il peut s’agir des phénomènes suivants : freination surrénalienne, diminution de la densité minérale osseuse, retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, cataracte et glaucome (voir aussi rubrique 4.4).
Des réactions d’hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit, érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge ont également été notées.
Des doses cumulées allant jusqu’à 12 bouffées de Innovair par voie inhalée (soit au total 1200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes de formotérol) administrés lors d’études chez les asthmatiques n’ont pas révélés d’effets perturbant sur les fonctions vitales et n’ont pas entrainé d’effets indésirables ni sévères ni graves.
Un surdosage en formotérol peut engendrer les effets spécifiques des agonistes bêta2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées, tremblement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires, allongement de l’intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie.
En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillance des fonctions vitales et traitement symptomatique. Les cas présentant des signes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à des bêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grande réserve compte tenu du risque de bronchospasme induit par les béta-bloquants. Une surveillance de la kaliémie est requise.
L’inhalation aiguë de doses de dipropionate de béclométasone supérieures aux doses recommandées peut provoquer une freination surrénalienne. Il n’y a pas lieu d’entreprendre un traitement spécifique, le retour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenue spontanément en quelques jours comme en témoigne les dosages plasmatiques du cortisol. Le traitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle de l’asthme.
Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose au risque de freination surrénalienne (voir rubrique 4.4). Une surveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitement devra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l’asthme.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques et autres médicaments destinés au traitement des maladies respiratoires obstructives.
Code ATC : R03 AK07.
Mécanismes d’action et effets pharmacodynamiques
Innovair contient du dipropionate de béclométasone et du formotérol, principes actifs dont les mécanismes d’action sont différents. Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde et un agoniste bêta2, les effets additifs des deux principes actifs sont observés sur la réduction des exacerbations d’asthme.
Dipropionate de béclométasone
Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce un effet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effet la réduction des symptômes et exacerbations de l’asthme avec des effets indésirables moindres qu’avec les corticoïdes par voie systémique.
Formotérol
Le formotérol est un agoniste bêta2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstriction. L’effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l’espace de 1 à 3 minutes après l’inhalation, et il persiste 12 heures après l’inhalation d’une dose unique.
Innovair
Dans les essais cliniques menés chez des adultes, l’association de formotérol et de dipropionate de béclométasone a amélioré les symptômes d’asthme et la fonction respiratoire et a réduit les exacerbations.
Dans une étude menée pendant 24 semaines, l’effet de Innovair sur la fonction respiratoire a été au moins équivalent à celui de l’association de dipropionate de béclométasone et de formotérol administrés séparément et supérieur à celui du dipropionate de béclométasone utilisé seul.
Une étude clinique a permis de comparer l’exposition systémique à chacun des principes actifs de l’association fixe Innovair- dipropionate de béclométasone et formotérol - à celle obtenue après l’administration séparée de chacun des principes actifs.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains traités par une dose unique de l’association fixe Innovair (4 bouffées de 100/6 microgrammes) ou par une dose unique de dipropionate de béclométasone CFC (4 bouffées de 250 microgrammes) et de formotérol HFA (4 bouffées de 6 microgrammes), l’ASC du principal métabolite actif du dipropionate de béclométasone (17-monopropionate de béclométasone) et sa concentration plasmatique maximale ont été réduites de 35 % et 19 % respectivement, avec l’association fixe, comparativement à la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC ; par contre, la vitesse d’absorption était plus rapide (0,5 heure contre 2 heures) avec l’association fixe qu’avec la formulation non-extrafine de dipropionate de béclométasone CFC seul.
Pour le formotérol, les concentrations plasmatiques maximales étaient similaires après l’administration de l’association fixe et de chacun des principes actifs administrés séparément et l’exposition systémique était légèrement plus élevée avec Innovair que lorsque les produits étaient administrés séparément.
Il n’y a pas retrouvé d’élément évoquant l’existence d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques (systémiques) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.
Dipropionate de béclométasone
Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d’une faible affinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui est hydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l’activité anti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-drogue dipropionate de béclométasone.
Absorption, distribution et métabolisme
Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbé par les poumons ; avant l’absorption, il est largement transformé en son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, sous l’effet d’enzymes estérases présentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique du métabolite actif est liée à l’absorption pulmonaire (36 %) et à l’absorption gastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable, mais la transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone aboutit à une résorption de 41 % sous la forme du métabolite actif.
L’exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec la dose inhalée.
Après inhalation, la biodisponibilité absolue est d’environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairance plasmatique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volume de distribution à l’état d’équilibre faible pour le dipropionate de béclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pour son métabolite actif (424 litres).
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré.
Excrétion
Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voie fécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L’excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d’élimination terminale est de 0,5 heure pour le dipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate de béclométasone.
Populations particulières
Comme le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les estérases présentes dans le liquide intestinal, le sérum, les poumons et le foie, donnant naissance à des produits plus polaires (21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone), il n’y a pas lieu de penser qu’une insuffisance hépatique modifie la pharmacocinétique et le profil de tolérance du dipropionate de béclométasone.
La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Etant donné que ni le dipropionate de béclométasone ni ses métabolites n’ont été retrouvées dans les urines, il n’y pas lieu de craindre une augmentation de l’exposition systémique en cas d’insuffisance rénale.
Formotérol
Absorption et distribution
Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons et par le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui est déglutie après administration à l’aide d’un aérosol-doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés par le tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales du principe actif inchangé sont atteintes en l’espace de 0,5 à 1 heure après administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61-64 %, avec 34 % de liaison à l’albumine. Dans la fourchette des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, on n’a pas observé de phénomène de saturation de la liaison. Après administration orale, la demi-vie d’élimination est de 2-3 heures. L’absorption du formotérol est linéaire après l’inhalation de 12 à 96 μg de fumarate de formotérol.
Métabolisme
Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau du groupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d’acide glucuronique est inactif. La deuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivie d’une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2’-hydroxyle. Les iso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble se dérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, le formotérol n’induit pas d’inhibition des iso-enzymes du CYP450.
Excrétion
L’excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partir d’un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans la fourchette des doses allant de 12 à 96 μg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sont excrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotérol total. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l’inhalation d’une dose unique de 120 μg chez 12 sujets sains, la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangé excrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères reste constante dans toute la fourchette des doses étudiées et rien n’indique une accumulation de l’un des énantiomères après administration répétée.
Après administration orale (40 à 80 μg), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme intacte chez des sujets sains ; jusqu’à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glycuronide.
En tout, 67 % d’une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (essentiellement sous forme métabolisée) et le reste dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.
Populations particulières
Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Dans les études animales, la toxicité du dipropionate de béclométasone et du formotérol, administrés en association ou isolément, s’est essentiellement traduite par des effets résultant d’une activité pharmacologique excessive. Ces phénomènes sont liés à l’effet immunosuppresseur du dipropionate de béclométasone et aux effets cardiovasculaires connus du formotérol, essentiellement manifestes chez le chien. On n’a observé ni augmentation de la toxicité ni survenue de phénomènes inattendus après l’administration de l’association.
Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur la reproduction ont montré des effets dose-dépendants. L’association a provoqué une réduction de la fertilité des femelles et une toxicité embryofoetale. Il est bien connu que chez les animaux gravides, les doses fortes de corticoïdes provoquent des anomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de croissance intra-utérin et les effets constatés avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol étaient donc probablement imputables au dipropionate de béclométasone. Ces effets n’ont été observés qu’à de fortes expositions systémiques au métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Les études animales ont en outre montré un allongement de la durée de la gestation et de la mise-bas, ce qui s’explique par les effets tocolytiques bien connus des bêta2-sympathomimétiques. Ces effets ont été constatés à des taux plasmatiques maternels de formotérol inférieurs aux taux prévus chez les patients traités par Innovair.
Les études de génotoxicité menées avec l’association dipropionate de béclométasone/formotérol n’indiquent pas de potentiel mutagène. Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec l’association considérée. Cependant, les données obtenues chez l’animal avec chacun des principes actifs de l’association ne suggèrent aucun risque de carcinogénicité chez l’Homme.
Les études précliniques classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité sur la reproduction concernant le gaz propulseur HFA-134a sans CFC n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’Homme.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Norflurane (HFA-134a)
Ethanol anhydre
Acide chlorhydrique

18 mois.
Avant la délivrance au patient :
A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) (pendant 15 mois au maximum).
Après la délivrance aux patients :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C (pendant 3 mois au maximum).
La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50°C. Ne pas percer la cartouche.
La solution pour inhalation est contenue dans un récipient pressurisé en aluminium doté d’une valve doseuse, placé dans un inhalateur en plastique (polypropylène) qui comprend un embout buccal et est fourni avec un capuchon protecteur.
Chaque conditionnement contient :
· 1 récipient pressurisé délivrant 120 doses.
· 1 récipient pressurisé délivrant 180 doses.
Pour les pharmacies :
Inscrire sur la boîte la date de remise au patient.
Vérifier qu’il s’écoulera bien au moins 3 mois entre la date de remise du médicament au patient et la date de péremption imprimée sur l’emballage.
Chiesi SA
11 avenue Dubonnet
92400 Courbevoie
France
· 381 412-8 ou 34009 381 412 8 3 : 120 doses en récipient pressurisé (Aluminium)
· 381 413-4 ou 34009 381 413 4 4 : 180 doses en récipients pressurisé (Aluminium)
Non documenté
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste I.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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