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MONO TILDIEM LP 300 mg, gélule à libération prolongée

Chlorhydrate de diltiazem ... 300,0 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule à libération prolongée.

Traitement préventif des crises d'angor stable.
Hypertension artérielle.
Angor stable et hypertension artérielle.

Le traitement sera initié par une gélule de MONO-TI

LDIEM à 200 mg en une seule prise par jour, en particulier chez le patient âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique.

La posologie peut être augmentée à une gélule de MONO-TI

LDIEM à 300 mg par jour en fonction de la réponse thérapeutique et de la tolérance.
Chez les enfants: la tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

L'heure de la prise au cours de la journée est indifférente, mais elle doit rester relativement constante chez un même patient.

La gélule doit être avalée sans être ouverte ni croquée.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:
· hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients,
· dysfonction sinusale,
· blocs auriculo-ventriculaires de degrés II et III non appareillés,
· insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire,
· bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements par min),
· association avec:
o le dantrolène en perfusion,
o le sultopride,
o le pimozide,
o le cisapride,
o les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique 4.5).
Le chlorhydrate de diltiazem EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:
· en association avec:
o les antiarythmiques,
o l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche),
o les bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol),
o les autres bêta-bloquants,
o le triazolam (voir rubrique 4.5).
· chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (voir rubrique 4.6).
· Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
· Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.
· En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.
· Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.
Associations contre-indiquées
+ Dantrolène (perfusion) par mesure de prudence
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
+ Pimozide
Risque majoré de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du pimozide).
+ Cisapride
Risque majoré de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du cisapride).
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).
Associations déconseillées
+ Esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
+ Antiarythmiques
Le diltiazem a des propriétés antiarythmiques et du point de vue des interactions médicamenteuses, il est à considérer comme tel.
La coprescription est déconseillée du fait de l'augmentation possible des effets indésirables cardiaques par effets additifs. L'association à un autre antiarythmique est TRES DELICATE, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG.
+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque: bisoprolol, carvédilol, métoprolol
Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).
+ Autres bêta-bloquants (sauf esmolol)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.
+ Triazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Alfentanil
Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.
+ Amiodarone
Risque accru de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire notamment chez les sujets âgés.
Il convient de mener une surveillance clinique et ECG.
+ Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique).
Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.
+ Carbamazépine
Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique). Il convient de mener une surveillance clinique et une réduction éventuelle de la posologie de carbamazépine.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Esmolol (en cas de fonction ventriculaire gauche normale)
Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets). Il faut mener une surveillance clinique et ECG.
+ Midazolam
Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Il convient de mener une surveillance clinique et une réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Antiépileptiques inducteurs enzymatiques: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Anticholinestérasiques: ambémonium, donépézil, galantamine, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine, tacrine
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Surveillance clinique régulière.
+ Buspirone
Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution de son métabolisme hépatique) avec augmentation de ses effets indésirables.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
+ Atorvastatine
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).
Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride, pimozide, cisapride): antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmiques de classe III (dofétilide, ibutilide, sotalol); certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol); autres: bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Surveillance clinique et électrocardiographique.
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine
Majoration de l'effet hypotenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Clonidine
Troubles de l'automatisme et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets indésirables.
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.
Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
Allaitement
Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel.
Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter.
Sans objet.
Affections cardiovasculaires
· Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier œdème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.
· Hypotension orthostatique.
· Rares cas de bradycardies sinusales symptomatiques, blocs sino-auriculaires, blocs auriculo-ventriculaires, palpitations.
· Insuffisance cardiaque congestive.
Affections gastro-intestinales
· Troubles digestifs tels que dyspepsies, épigastralgies, sécheresse buccale, nausées, constipation ou diarrhée.
· Hyperplasie gingivale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
· Ont été surtout rapportés des érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, des urticaires, ainsi que des réactions de photosensibilité.
· Ont été également rapportés des érythèmes polymorphes, et/ou des dermatites exfoliatives, de rares cas de syndromes de Stevens-Johnson, de très rares cas de nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), ainsi que des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées.
· Rares cas de vascularite.
Affections hépatobiliaires
· De rares cas d'augmentations isolées, modérées et en règle générale transitoires, des transaminases hépatiques ont été observés à la période initiale du traitement.
· De rares cas d'hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l'arrêt du traitement.
Autres
· Malaises, vertiges, asthénie.
· D'exceptionnels cas de symptômes extrapyramidaux, de gynécomasties, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.
Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.
Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra: lavage gastrique, diurèse osmotique.
Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.
Les antidotes proposés sont: l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
ANTAGONISTE CALCIQUE SELECTIF A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS / DERIVE DE BENZOTHIAZEPINE
(C08DB01: système cardiovasculaire)
Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.
Chez l'animal
· Propriétés anti-angineuses Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20% de celle du chlorhydrate de diltiazem.
· Propriétés anti-hypertensives En réduisant l'entrée du calcium, dans les cellules des muscles lisses vasculaires, le diltiazem diminue le tonus artériel et entraîne une vasodilatation, responsable d'une diminution des résistances périphériques. Dans différents modèles animaux d'hypertension, en particulier chez le rat génétiquement hypertendu, le diltiazem réduit la pression artérielle sans tachycardie réflexe. Il ne modifie pas le débit cardiaque et maintient le débit rénal. En outre, il inhibe préférentiellement les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline et de l'angiotensine II. Chez le rat hypertendu, le diltiazem augmente la diurèse sans modifier le rapport sodium/potassium urinaire. Le diltiazem diminue l'hypertrophie myocardique chez le rat spontanément hypertendu. Le diltiazem réduit le développement de la calcinose artérielle chez le rat. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique dans l'hypertension d'environ 50% de celle du diltiazem.
Chez l'homme:
· Propriétés anti-angineuses
o Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.
o Par son action bradycardisante modérée bien mise en évidence sur les fréquences cardiaques supérieures ou égales à 75 battements par minute et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.
o Sur le plan électrophysiologique, chez le sujet normal, le diltiazem est modérément bradycardisant, allonge discrètement la conduction intranodale et n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hisien et infra-hisien.
· Propriétés anti-hypertensives Au niveau vasculaire, l'action antagoniste du calcium du diltiazem s'exprime par une vasodilatation artérielle modérée, et améliore la compliance des grosses artères. Cette vasodilatation entraîne, chez l'hypertendu, une baisse de la pression artérielle liée à la baisse des résistances périphériques, sans provoquer de tachycardie réflexe. Au contraire il existe un effet bradycardisant, plus marqué sur les fréquences cardiaques élevées. Les débits sanguins viscéraux, en particulier rénal et coronaire, sont maintenus ou augmentés. Un effet natriurétique discret est observé après administration aiguë. En traitement prolongé, le diltiazem ne stimule pas le système rénine-angiotensine-aldostérone et n'entraîne pas de rétention hydrosodée, ce dont témoigne l'absence de variation du poids et de modification de la composition hydroélectrolytique du plasma. Au niveau cardiaque, le diltiazem exerce un effet vasodilatateur coronarien, et réduit, chez l'hypertendu, l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il ne modifie pas sensiblement le débit cardiaque. Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur un myocarde sain. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le nœud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculo-ventriculaire, avec risque de B.A.V. Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hisien et infrahisien. Le diltiazem n'a pas d'influence sur la glycorégulation ni sur le métabolisme lipidique, en particulier, les lipoprotéines plasmatiques.
· La cinétique du diltiazem est linéaire et non saturable.
· Chez le volontaire sain, en administration orale chronique, le diltiazem est bien absorbé (90%).
· La formulation LP 300 mg permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.
· La biodisponibilité de la gélule MONO-TILDIEM LP 300 mg est de 35 ± 5% en raison de l'effet de premier passage hépatique.
· Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 - 85%. Il est fortement métabolisé par le foie.
· On ne retrouve que 0,7 à 5% de diltiazem inchangé dans les urines.
· Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35% de la quantité circulante de diltiazem.
· Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé, chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
· La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique du MONO-TILDIEM LP 300 mg; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.
· Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.
Sans objet.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Cellulose microcristalline (AVICEL PH 101), carmellose sodique, copolymères d'esters acryliques et méthacryliques (EUDRAGIT RS 100), éthylcellulose, monoglycérides diacétylés, stéarate de magnésium.
Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge.

3 ans.
A conserver à une température inférieure à 30°C.
28, 50, 84, 90, 100 ou 140 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
50, 100 ou 140 gélules en flacon (polypropylène).
Pas d'exigences particulières.
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13, boulevard Romain Rolland
75014 Paris
· 335 721-1: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 557 854-8: 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 372 299-8: 84 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).
· 372 230-8: 90 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).
· 557 856-0: 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 557 858-3: 140 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 557 854-8: 50 gélules en flacon (polypropylène).
· 557 855-4: 100 gélules en flacon (polypropylène).
· 557 857-7: 140 gélules en flacon (polypropylène).
Non documenté
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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