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spiramycine/metronidazole ARROW 1,5 M.U.I./250mg, comprimé pelliculé

Spiramycine... 1,5 M.U.I.
Métronidazole... 250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Traitement curatif
Les indications sont limitées aux infections stomatologiques aiguës, chroniques ou récidivantes :
· abcès dentaires, phlegmons, cellulites périmaxillaires, péricoronarites,
· gingivites, stomatites,
· parodontites,
· parotidites, sous-maxillites.

Traitement préventif
Traitement préventif des complications infectieuses locales post-opératoires en chirurgie odonto-stomatologique.
L’efficacité dans la prévention de l’endocardite infectieuse n’a pas été démontrée.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
Traitement curatif
enfant de plus de 15 ans et Adulte :
· 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas (soit : 3 à 4,5 M.U.I de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole.)
· Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 4 comprimés par jour.

Traitement préventif des complications infectieuses locales post-opératoires en chirurgie odonto-stomatologique : 
· Enfant de plus de 15 ans et Adulte : 2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3prises, au cours des repas.
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISÉ dans les cas suivants :
· hypersensibilité aux imidazolés, à la spiramycine et/ou à l’un des excipients,
· enfants de moins de 15 ans.
Ce médicament est GÉNÉRALEMENT DÉCONSEILLÉen association avec le disulfirame et l’alcool ou les médicaments en contenant (voir rubrique 4.5).
Mises en garde
La survenue, en début de traitement, d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8); elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine seule ou associée.
Eviter les boissons alcoolisées (effet antabuse) (voir rubrique 4.5).
Interrompre le traitement en cas d’ataxie, de vertiges, de confusion mentale.
En raison de la présence de métronidazole, tenir compte du risque d’aggravation de l’état neurologique chez les malades atteints d’affections neurologiques centrales et périphériques sévères, chroniques ou évolutives.
Précautions d’emploi
De très rares cas d’anémie hémolytique ayant été rapportés chez les patients ayant un déficit en Glucose-6-Phosphate-Déshydrogénase, l’utilisation de la spiramycine dans cette population de patients n’est pas recommandée.
En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement contrôle de la formule leucocytaire.
En cas de leucopénie, l’opportunité de la  poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection.
En cas de traitement prolongé, surveiller l’apparition de signes évocateurs d’effet indésirable à type de neuropathies centrale ou périphérique (paresthésies, ataxie, vertige, crises convulsives).
Liée à la spiramycine :
Associations à prendre en compte
+ Lévodopa (associée à la carbidopa)
Inhibition de l’absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.
Liées au métronidazole :
Associations déconseillées
+ Disulfirame
Bouffées délirantes, état confusionnel.
+ Alcool
Effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Anticoagulants oraux
Augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique.
Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR. Adaptation de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par ce médicament et 8 jours après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Fluoro-uracile
Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR
De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
Interactions avec les examens paracliniques
Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.
Grossesse
L’utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu’en soit le terme.
métronidazole :
En clinique, l’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier du métronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l’absence de risque.
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène du métronidazole.
spiramycine:
L’utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l’utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n’a pas révélé, à ce jour, d’effet malformatif ou fœtotoxique de cette molécule.
Allaitement
Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l’administration de ce médicament pendant l’allaitement.
Il convient d’avertir les patients du  risque potentiel de vertiges, de confusion, d’hallucinations ou de convulsions et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.
LiéS à la spiramycine :
Système gastro-intestinal:
· gastralgies, nausées, vomissements, diarrhée et très rares cas de colites pseudo-membraneuses.
Peau et annexes:
· éruptions, urticaire, prurit.
· très rarement œdème de Quincke, chocs anaphylactiques.
· très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).
Système nerveux central et périphérique:
· paresthésies occasionnelles et transitoires.
Manifestations hépatiques:
· très rares cas d’anomalies des tests hépatiques.
Lignée sanguine:
· de très rares cas d’anémie hémolytique ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Liés au métronidazole
Système gastro-intestinal
· troubles digestifs bénins(douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée)
· glossite avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatite, goût métallique, anorexie,
· exceptionnellement, cas de pancréatites réversibles à l’arrêt du traitement.
Peau et annexes
· bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile;
· urticaire, œdème de Quincke, exceptionnellement  choc anaphylactique.
Système nerveux central et périphérique
· céphalées,
· neuropathies sensitives périphériques,
· convulsions, vertiges, ataxie.
Troubles psychiatriques
· confusion, hallucinations.
Lignée sanguine
· très rares cas de neutropénie,  d’agranulocytose, et de thrombopénie.
Manifestations hépatiques
· très rares cas d’anomalies réversibles des fonctions hépatiques et d’hépatitescholestatiques.
Divers
· apparition d’une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.
Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole.
En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.
troubles LiéS à la spiramycine :
Il n’y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.
Les signes attendus à forte dose sont digestifs: nausées, vomissements, diarrhée.
Des cas d’allongement de l’intervalle QT régressifs à l’arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à  risque d’allongement de l’intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l’intervalle QT, ce d’autant qu’il existe d’autres facteurs de risque associé (hypokaliémie, allongement congénital de l’intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l’intervalle QT et/ou donnant  des torsades de pointes).
troubles Liés au métronidazole
Des cas d’administration d’une dose unique jusqu’à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Classe pharmacothérapeutique: associations d’antibacteriens,
Code ATC: J01RA.
Ce médicament est une association de spiramycine, antibiotique de la famille des macrolides, et de métronidazole, antibiotique de la famille des nitro-5-imidazolés, réservée à la pathologie infectieuse buccodentaire.
SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-MICROBIENNE
Spiramycine
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

style='width:434.0pt;margin-left:3.75pt;border-collapse:collapse;'>

































































































































































































































Catégories

Fréquence de résistance acquise en France (>10%)(valeurs extrêmes)

ESPÈCES SENSIBLES



Aérobies à Gram positif



Bacillus cereus



Corynebacterium diphtheriae



Entérocoques

50 - 70%

Rhodococcus equi



Staphylococcus méti-S



Staphylococcus méti-R *

70 - 80%

Streptococcus B



Streptococcus non groupable

30 - 40%

Streptococcus pneumoniae

35 - 70%

Streptococcus pyogenes

16 - 31%

Aérobies à Gram négatif



Bordetella pertussis



Branhamella catarrhalis



Campylobacter



Legionella



Moraxella



Anaérobies



Actinomyces



Bacteroides

30 - 60%

Eubacterium



Mobiluncus



Peptostreptococcus

30 - 40%

Porphyromonas



Prevotella



Propionibacterium acnes



Autres



Borrelia burgdorferi



Chlamydia



Coxiella



Leptospires



Mycoplasma pneumoniae



Treponema pallidum



ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES



(in vitro de sensibilité intermédiaire)



Aérobies à Gram négatif



Neisseria gonorrhoeae



Anaérobies



Clostridium perfringens



Autres



Ureaplasma urealyticum



ESPÈCES RÉSISTANTES



Aérobies à Gram positif



Corynebacterium jeikeium



Nocardia asteroïdes



Aérobies à Gram négatif



Acinetobacter



Entérobactéries



Haemophilus



Pseudomonas



Anaérobies



Fusobacterium



Autres



Mycoplasma hominis




La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.
* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
Métronidazole
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :
S ≤ 4 mg/l et R > 4  mg/l
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :
style='width:434.0pt;margin-left:3.75pt;border-collapse:collapse;'>

















































































































Catégories

Fréquence de résistance acquise en France (>10%)(valeurs extrêmes)

ESPÈCES SENSIBLES



Aérobies à Gram négatif



Helicobacter pylori

30%

Anaérobies



Bacteroides fragilis



Bifidobacterium

60 - 70%

Bilophila



Clostridium



Clostridium difficile



Clostridium perfringens



Eubacterium

20 - 30%

Fusobacterium



Peptostreptococcus



Prevotella



Porphyromonas



Veillonella



ESPÈCES RÉSISTANTES



Aérobies à Gram positif



Actinomyces



Anaérobies



Mobiluncus



Propionibacterium acnes







ACTIVITÉ ANTIPARASITAIRE



Entamoeba histolytica



Giardia intestinalis



Trichomonas vaginalis




Synergie : la moyenne des CMI des deux produits isolés et associés montre qu’il existe une synergie pour inhiber certaines souches bactériennes sensibles.
Sur Bacteroides fragilis, il suffit donc d’environ 16 fois moins de spiramycine et 4 fois moins de métronidazole.
style='border-collapse:collapse;border:none;'>





























CMI en µg/ml

souches Bacteroides

mélaninogénique

Bacteroides fragilis

Métronidazole seul

0,25

0,5

Métronidazole
+ spiramycine 0,125 µg/ml

0,062

0,125

Spiramycine seule

2

32

Spiramycine
+ métronidazole 0,125 µg/ml

0,125

2

Spiramycine
Absorption
L’absorption de la spiramycine est rapide, mais incomplète. Elle n’est pas modifiée par la prise d’aliments.
Distribution
Après administration per os de 6 M.U.I., la concentration sérique maximale est de 3,3µg/ml.
La demi-vie plasmatique est voisine de 8 heures.
La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le lait maternel.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10%).
Il existe une excellente diffusion salivaire et tissulaire (poumons: 20-60 µg/g, amygdales: 20-80 µg/g, sinus infectés: 75-110 µg/g, os: 5 – 100 µg/g).
Dix jours après l’arrêt du traitement, il reste 5 à 7 µg/g de principe actif dans la rate, le foie, les reins.
Les macrolides pénètrent et s’accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).
Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l’homme.
Ces propriétés expliquent l’activité des macrolides sur les bactéries intracellulaires.
Biotransformation
La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites inconnus chimiquement mais actifs.
Excrétion
· urine: 10% de la dose ingérée.
· élimination biliaire très importante: concentrations 15 à 40 fois supérieures aux concentrations sériques.
· la spiramycine est présente en quantité non négligeable dans les fécès.
Métronidazole
Absorption
Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé, 80 pour cent au moins en une heure. Les pics sériques obtenus après administration orale sont similaires à ceux obtenus après administration intraveineuse de doses équivalentes.
La biodisponibilité par voie orale est de 100 pour cent. Elle n’est pas significativement modifiée par l’ingestion simultanée de nourriture.
Distribution
Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 microgrammes/ml. Après 3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 microgrammes/ml.
La demi-vie  plasmatique est de 8 à 10 heures.
La liaison aux protéines sanguines est faible: inférieure à 20 pour cent.
Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l (soit 0.65 l/kg).
La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches des taux sériques, dans: les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.
Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Biotransformation
Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composés principaux sont formés:
· le métabolite «alcool», métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d’environ 30 pour cent de celle du métronidazole, et une demi-vie d’élimination d’environ 11 heures;
· le métabolite «acide», en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d’environ 5 pour cent de celle du métronidazole. 
Excrétion
Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines représentent environ 35 à 65 pour cent de la dose administrée.
Diffusion dans la sphère buccodentaire
Les deux constituants de ce médicament se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l’os alvéolaire.
Les concentrations en spiramycine et métronidazole ont été mesurées chez l’homme dans le sérum et ces différents milieux 2 heures après administration de deux comprimés dosés à 750.000 UI de spiramycine et 125 mg de métronidazole; les résultats obtenus, exprimés en microgrammes/ml ou microgrammes/g, sont les suivants:
style='border-collapse:collapse;border:none;'>






















Concentrations

Sérum

Salive

Gencive

Os alvéolaire

Spiramycine

0,68 " 0,22

1,54 " 0,41

26,63 " 9,65

113,9 " 41,16

Métronidazole

35,03 " 12,35

15,32 " 3,16

7,43 " 6,34

5,73 " 2,72

Sans objet.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Noyau: carboxyméthylamidon sodique (type A), mannitol, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline.
Pelliculage: sepifilm blanc [hypromellose (E464), macrogol 6000, dioxyde de titane(E171)].

3 ans.
Pas de précautions particulières de conservation.
10, 12, 18, 20, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
Pas d'exigences particulières.
arrow generiques
26 avenue Tony Garnier
69007 lyon
· 371 076-5 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 371 077-1 : 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 371 078-8 : 18 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 371 079-4 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 371 080-2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 567 768-7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
Non documenté

Liste I.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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