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COTAREG 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Valsartan ... 80,000 mg
Hydrochlorothiazide ... 12,500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.

Hypertension artérielle essentielle, lorsqu'une monothérapie avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou avec l'hydrochlorothiazide est insuffisante.
La dose recommandée est d'un comprimé par jour.

Le pic de l'effet antihypertenseur est observé dans les 2 à 4 semaines.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) sous réserve d'une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie.
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'origine non biliaire et en l'absence de cholestase.

La tolérance et l'efficacité de COTAREG chez l'enfant n'ont pas été étudiées.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas :
· d'hypersensibilité à l'un des composants de COTAREG, aux sulfamides,
· d'insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase, encéphalopathie hépatique,
· d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min),
· 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),
· au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).
Ce médicament est généralement déconseillé :
· en cas de sténose bilatérale rénale ou sténose artérielle sur rein fonctionnellement unique,
· en cas d'association avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, le lithium et le sultopride,
· au cours du premier trimestre de la grossesse.
Mises en garde
Liées au valsartan
Comme pour les autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine, le valsartan risque d'entraîner une élévation de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique.
Liées à l'hydrochlorothiazide
En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.
Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).
En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.
Grossesse
Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Précautions d'emploi
Liées au valsartan
Déplétion sodée et/ou volémique
Une hypotension symptomatique peut apparaître comme avec d'autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine après l'instauration du traitement chez des patients présentant une déplétion sodée et/ou volémique importante par exemple chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques. C'est pourquoi il convient de corriger cette déplétion sodée et/ou volémique en arrêtant le diurétique trois jours avant de débuter le traitement par COTAREG. Lors d'hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique en IV. Le traitement peut être repris, une fois la pression artérielle stabilisée.
Insuffisance rénale légère à modérée
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans l'insuffisance rénale légère à modérée.
Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est recommandé.
Chez l'hypertendu hémodialysé
En l'absence de données actuellement disponibles chez les insuffisants rénaux hémodialysés, l'utilisation de COTAREG ne peut être recommandée chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire.
On a observé que la clairance du valsartan était plus faible chez les sujets présentant des troubles dus à l'obstruction biliaire (voir rubrique 5.2).
Une surveillance particulière devra être réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
En cas d'insuffisance cardiaque congestive avec ou sans insuffisance rénale
Il existe, comme pour les autres médicaments antagonisant le système rénine-angiotensine, un risque d'hypotension artérielle brutale et d'insuffisance rénale aiguë.
Les données disponibles sont insuffisantes pour proposer un traitement par valsartan :
· une attention particulière devra être apportée quand le traitement est administré à des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Equilibre hydroélectrolytique
· Natrémie Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).
· Kaliémie La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les patients présentant un espace QT long à l'ECG sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou médicamenteuse. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.
· Calcémie Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
· Glycémie L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit être systématique.
· Uricémie La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée: la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide d'urique.
· Fonction rénale et diurétiques Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée. Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être ajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft, par exemple : Clcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie avec:
o l'âge exprimé en années,
o le poids en kg,
o la créatininémie en micromol/l.
Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85 L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.
· Sportifs L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Liées au valsartan et à l'hydrochlorothiazide
· Insuffisance rénale fonctionnelle Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
· Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.
· Kaliémie L'association d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.
Liées au valsartan
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.
Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.
Associations déconseillées
+ Diurétiques épargneurs de potassium : seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)
Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Cette association est déconseillée, sauf s'il existe une hypokaliémie.
+ Potassium (sels)
Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants.
Cette association est déconseillée, sauf s'il existe une hypokaliémie.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Associations déconseillées
+ Sultopride
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Autres hypokaliémiants : laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide
Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).
Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.
+ Carbamazépine
Risque d'hyponatrémie symptomatique.
Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.
+ Digitaliques
Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Surveillance de la kaliémie et éventuellement, ECG.
+ Diurétiques épargneurs de potassium: amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène
L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.
Surveillance de la kaliémie, éventuellement de l'ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, trifluopérazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (halopéridol, dropéridol), autres neuroleptiques (pimozide) et autres médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, mizolastine, érythromycine IV, vincamine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine...
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).
Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et éléctrocardiographique.
+ Metformine
Acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 μmol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 μmol/l) chez la femme.
+ Produits de contraste iodés
En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.
Réhydratation avant administration du produit iodé.
Associations à prendre en compte
+ Calcium (sels)
Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.
Liées à l'association
Associations déconseillées
+ Lithium
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium)
Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3 g/j.
Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'asprine).
Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Associations à prendre en compte
+ Alphabloquants à visée urologique: alfuzosine, doxazosine, prazosine tamsulosine, térazosine
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Grossesse
Liée au valsartan

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L'utilisation ARAII est déconseillé pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée au 2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.
L'exposition aux ARAII au cours du 2ème et 3ème trimestre de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Liée à l'hydrochlorothiazide
En règle générale, l'administration de diurétiques thiazidiques et apparentés doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie fœto placentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale.
Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportées.
Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des œdèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.
Allaitement
L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par COTAREG 80 mg/12,5 mg.
Lié au valsartan
Il n'existe pas de données humaines concernant le passage dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de valsartan et de son métabolite actif dans le lait.
Lié à l'hydrochlorothiazide
Les thiazidiques sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel.
Néanmoins, ils ne doivent pas être utilisés en période d'allaitement en raison :
· d'une baisse voire d'une suppression de la sécrétion lactée,
· de leurs effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie),
· de leur appartenance aux sulfamides avec risques allergiques et d'ictère nucléaire.
Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.
Liés au valsartan
Dans des essais cliniques contrôlés dans l'hypertension, on a observé quelques effets secondaires :
· céphalées, vertiges,
· hypotension orthostatique symptomatique,
· de rares cas de détérioration de la fonction rénale, en particulier en cas d'hypertension artérielle traitée par les diurétiques ou avec insuffisance rénale,
· de très rares cas d'angio-œdèmes et des cas isolés de réactions d'hypersensibilité (maladie sérique, vascularite) ont été rapportés,
· hyperkaliémie. Les autres effets indésirables signalés comme étant liés au traitement et dont la fréquence a été inférieure à 1 % sont : œdèmes, asthénie, insomnie, éruption cutanée, baisse de la libido, vertiges, baisse significative du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite. On ne sait pas s'il existe une relation de cause à effet entre ces manifestations et la prise du valsartan.
Liés à l'hydrochlorothiazide
Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent entraîner:
Au plan clinique
· En cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4 Mises en garde).
· Réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques.
· Possiblité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant, vascularite nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel.
· Peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
· Nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie.
· Exceptionnellement : pancréatite, troubles visuels en début de traitement.
Au plan biologique
· Une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).
· Une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique, voire d'un syndrome confusionnel. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles.
· Une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement: l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques.
· Une augmentation des lipides plasmatiques à forte dose.
· Des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.
· Hypercalcémie exceptionnelle.
Lié au valsartan
Aucun surdosage n'est survenu sous valsartan. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par une hypotension avec tachycardie; une bradycardie secondaire à une activation parasympathique (vagale) pourrait apparaître. En cas d'hypotension symptomatique, il faut instituer un traitement adapté, comportant notamment une correction de la volémie. Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.
Lié à l'hydrochlorothiazide
Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).
Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II ET DIURETIQUES
Code ATC :C09DA03
Liées au valsartan
Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale.
L'hormone active du système rénine angiotensine est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion. L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la pression artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la pression artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.
Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.
En cas d'administration de valsartan, la suppression de l'effet rétro-actif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent.
Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un Inhibiteur de l'Enzyme de Conversion (IEC) ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (P<0,05) sous valsartan que sous Inhibiteur de l'Enzyme de Conversion (2,6% contre 7,9% respectivement).
Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous Inhibiteur de l'Enzyme de Conversion, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan et chez 19,0% de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5% de ceux sous IEC (P<0,05).
Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.
L'administration de valsartan à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.
L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administration itérative, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours.
L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.
L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.
Les études à doses multiples ont montré que, chez des hypertendus, valsartan, n'avait pas d'influence notable sur le cholestérol total, les triglycérides à jeun, la glycémie à jeun ou l'acide urique.
Liées à l'hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.
Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.
Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.
L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques est démontré jusqu'à la dose de 25 mg. Les effets indésirables métaboliques augmentent avec la dose. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.
Liées à l'association
Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de valsartan et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.
L'administration de valsartan antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.
Liées au valsartan
Absorption
L'absorption du valsartan est rapide après administration orale mais les variations quantitatives sont importantes. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23%. Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½ α <1h et t½ β environ 9 h).
La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées. L'administration répétée ne modifie pas la cinétique du valsartan et l'accumulation est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques ont été similaires chez les hommes et chez les femmes.
Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48% si le valsartan est administré au cours d'un repas mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.
Distribution
La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%); il se lie principalement à l'albumine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est faible (17 l environ). La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h environ).
Elimination
L'excrétion de la dose absorbée se fait à 70 % dans les fèces et à 30 % dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
Liées à l'hydrochlorothiazide
Absorption
La biodisponibilité de l'hydrochlorodiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.
La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre: elle est comprise entre 6 et 25 heures.
Elimination
La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.
Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.
Groupes de population spécifiques
Patients âgés
Les concentrations sanguines du valsartan ont été légèrement plus élevées chez certaines personnes âgées par rapport aux sujets jeunes sans toutefois que cela ait une signification clinique.
La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination augmentée, la concentration plasmatique maximale est augmentée.
Altération de la fonction rénale
On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et les concentrations sanguines du valsartan, ce qui est assez logique pour une substance dont la clairance rénale ne représente que 30% de la clairance plasmatique totale.
La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie augmentée.
Insuffisance hépatique
Environ 70 % de la dose absorbée de valsartan sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante, il n'existe aucune corrélation entre les concentrations sanguines du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique.
On a observé que les AUC étaient pratiquement doublées chez des patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).
Insuffisance cardiaque
La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée et la demi-vie d'élimination augmentée
Sans objet.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, hypromellose, macrogol 8000, talc, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane.

3 ans
Ce médicament est à conserver à une température ne dépassant pas 30° C.
Ce médicament est sensible à l'humidité, le conserver dans son emballage extérieur.
28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
28, 30, 50, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium
Pas d'exigences particulières.
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4, rue Lionel Terray
92500 Rueil-Malmaison
· 344 300-5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 344 301-1: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 344 302-8: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 344 303-4: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 371 962-5: 30 comprimés sous plaquettes thermformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 371 961-9: 84 comprimés sous plaquettes thermformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 371 963-1: 90 comprimés sous plaquettes thermformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
· 381 557-6 ou 34009 381 557 6 1: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 381 558-2 ou 34009 381 558 2 2: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 381 559-9 ou 34009 381 559 9 0: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 381 560-7 ou 34009 381 560 7 2: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 381 561-3 ou 34009 381 561 3 3: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 381 563-6 ou 34009 381 563 6 2: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
· 381 564-2 ou 34009 381 564 2 3: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
Non documenté
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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