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DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

Estradiol hémihydraté ... 7,74 mg
Equivalent à estradiol ... 7,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 33,75 cm2.
Un dispositif transdermique libère 75 microgrammes d'estradiol hémihydraté par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Dispositif transdermique.

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.
L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Posologie
DERMESTRI

L SEPTEM est un dispositif transdermique d'estrogène seul, appliqué sur la peau une fois par semaine afin d'assurer un apport continu d'estradiol à l'organisme; ainsi, chaque dispositif usagé est retiré après 7 jours et remplacé par un nouveau.
Trois dosages de DERMESTRI

L SEPTEM sont disponibles: DERMESTRI

L SEPTEM 25, 50 et 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique.
Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement commence en général avec DERMESTRI

L SEPTEM 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique.
Si après 1 à 2 mois de traitement par DERMESTRI

L SEPTEM 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, les symptômes de déficit estrogénique n'ont pas diminué, un dosage plus élevé de DERMESTRI

L SEPTEM peut être utilisé.
En cas d'apparition d'effets indésirables ou de symptômes de surdosage (par exemple une sensation de tension des seins et/ou des métrorragies), la posologie doit être réduite.
Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif (autorisé en complément d'un traitement estrogénique) doit être ajouté au moins 12 à 14 jours par mois/cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène (voir rubrique 4.4).
Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif au traitement estrogénique substitutif, sauf en cas d'antécédent d'endométriose.
Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :
· Cyclique : DERMESTRI

L SEPTEM est administré de manière cyclique, généralement 21 jours de traitement suivis d'un intervalle de 7 jours sans traitement.

Le progestatif est généralement administré durant 12 à 14 jours du cycle. Des hémorragies de privation peuvent survenir après l'arrêt du progestatif.
· Continu séquentiel : DERMESTRI

L SEPTEM est administré de façon continue.

Le progestatif est ajouté de manière séquentielle, généralement durant 12 à 14 jours (ou plus) de chaque cycle de 28 jours. Ce schéma peut être indiqué dans les cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre. Des hémorragies de privation peuvent apparaître à l'arrêt du progestatif.
S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS, le traitement par DERMESTRI

L SEPTEM peut être commencé à tout moment.
S'il s'agit d'un relais d'un traitement estrogène/progestatif cyclique ou séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer le traitement avec DERMESTRI

L SEPTEM.

Le moment adéquat pour commencer le traitement avec DERMESTRI

L SEPTEM est le premier jour des hémorragies de privation.
S'il s'agit d'un relais d'un traitement combiné continu à base d'estrogène/progestatif, le traitement avec DERMESTRI

L SEPTEM peut commencer directement.
Mode d'administration
Appliquer DERMESTRI

L SEPTEM sur la peau au niveau des hanches, de la partie supérieure des fesses, de la région lombaire ou abdominale. Appuyer fermement sur toute la surface et sur les bords pour assurer une adhésion maximale.

Le taux d'estradiol libéré par le dispositif dépend de la capacité d'absorption de la peau. Ainsi, le site d'application influençant la libération de l'estradiol, l'application sur une autre région cutanée située plus haut que les régions préconisées n'est pas conseillée.
Au niveau du site d'application, la peau doit être propre, sèche, non grasse, sans rougeur, ni irritations.

Les emplacements du corps présentant des plis cutanés importants ou étant sujets à des frottements lors de mouvements doivent être évités.
DERMESTRI

L SEPTEM ne doit pas être appliqué sur les seins ni à proximité de ceux-ci.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué 2 fois de suite au même endroit.
Si le dispositif transdermique est correctement appliqué, il adhérera à la peau pendant toute une semaine sans problème. En cas de décollement prématuré, utiliser un nouveau dispositif transdermique qui sera retiré à la date initialement prévue.

Le schéma thérapeutique initial sera ensuite repris.
Si le dispositif n'est pas changé à la date initialement prévue, il doit être remplacé dès que possible, puis à nouveau changé conformément au schéma thérapeutique initial.

L'oubli d'un dispositif peut favoriser la survenue de saignements et de spottings.
Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique. Cependant, celui-ci peut se détacher en cas de bain très chaud ou de sauna. Dans ce cas, il faut le remplacer avec un dispositif transdermique neuf (comme indiqué ci-dessus).

Le sauna sera programmé de préférence le jour de changement du dispositif transdermique.
· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein;
· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);
· Hémorragie génitale non diagnostiquée;
· Hyperplasie endométriale non traitée;
· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);
· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);
· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;
· Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients;
· Porphyrie.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.
Examen clinique et surveillance
Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.
Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.
Conditions nécessitant une surveillance
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, en particulier :
· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;
· antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);
· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;
· hypertension artérielle;
· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);
· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;
· lithiase biliaire;
· migraines ou céphalées sévères;
· lupus érythémateux disséminé;
· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);
· épilepsie;
· asthme;
· otospongiose.
Arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
· ictère ou altération de la fonction hépatique;
· augmentation significative de la pression artérielle;
· céphalée de type migraine inhabituelle;
· grossesse.
Hyperplasie endométriale
Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.
La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 microgrammes d'estradiol par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée.
Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.
La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.
Cancer du sein
Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la «Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone (voir rubrique 4.8).
Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).
Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E2) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.
Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.
Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.
Accidents thrombo-emboliques veineux
· Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.
· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.
· Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
· Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.
Maladie coronarienne
Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques: WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.
Accidents vasculaires cérébraux
Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.
Cancer des ovaires
Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien.
L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.
Autres précautions d'emploi
· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de DERMESTRIL SEPTEM.
· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.
· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
· Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.
L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes et des progestatifs administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.
L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Grossesse
DERMESTRIL SEPTEM n'a pas d'indication au cours de la grossesse.
La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrêt immédiat du traitement.
A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.
Allaitement
Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique n'a pas d'effets connus sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitées par DERMESTRIL SEPTEM ont présenté des effets indésirables systémiques légers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à 25 % des patientes.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec DERMESTRIL SEPTEM et d'autres T.H.S. contenant du 17β estradiol :

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Effets indésirables fréquents (> 1/100, < 1/10)

Effets indésirables peu fréquents (> 1/1000,< 1/100)

Effets indésirables rares (> 1/10 000, < 1/1000)

Affections psychiatriques

Dépression.





Affections du système nerveux central

Irritabilité, céphalée.

Migraine, étourdissement.

Modifications de la libido, aggravation d'une épilepsie.

Affections vasculaires



Augmentation de la pression artérielle.

Accidents thrombo-emboliques veineux

Affections gastrointestinales

Nausées, crampes abdominales, météorisme.

Vomissements.



Affections hépatobiliaires



Tests fonctionnels hépatiques perturbés ou anormaux.



Affections de la peau et du tissu sous-cutané*





Dermatite de contact, pigmentation post-inflammatoire réversible, prurit et exanthème généralisés.

Affections des organes de reproduction et du sein

Tension mammaire, seins douloureux, métrorragies, modification des sécrétions vaginales, hyperplasie endométriale.





Troubles généraux

Rétention hydrique avec œdème, sensation de jambes lourdes, prise de poids ou perte de poids.

Altérations de la tolérance au glucose et de la coagulation sanguine.

Irritation oculaire chez lesporteuses de lentilles decontact, réactions anaphylactiques (parfois chez des patientes ayant des réactions allergiques dans leur anamnèse).

*Les réactions cutanées sont moins fréquentes si DERMESTRIL SEPTEM est appliqué au niveau de la partie supérieure externe des fesses en changeant chaque fois de site d'application.
Cancer du sein
Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.
Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80% ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 % : 1,21 - 1,49) et de 1,30 (IC 95% : 1,21 - 1,40).
Pour les associations estro-progestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.
La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 %: 1,88 - 2,12) plus élevé que celle d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 %: 1,21 -1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 %: 1,25 - 1,68).
Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 %: 1,01 - 1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) comparativement à celles sous placebo.
Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous :
La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que :
· sur 1 000 non utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans;
· sur 1 000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait : Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls :
o Entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation.
o Entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.
Pour les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif:
o Entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation.
o Entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.
L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.
Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que :
Pour 1 000 femmes du groupe placebo :
· Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.
Pour 1 000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait:
· Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.
Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) (voir rubrique 4.4).
Cancer de l'endomètre
Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre augmente avec la durée de traitement.
Selon les données provenant d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1 000 femmes n'utilisant pas de THS. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. L'association d'un progestatif à l'estrogène diminue fortement ce risque.
D'autres effets indésirables sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif :
· tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes: cancer de l'endomètre;
· maladie thrombo-embolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4;
· infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral;
· affections biliaires;
· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire;
· probable démence (voir rubrique 4.4).
Les symptômes de surdosage sont généralement une tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, une rétention hydrosodée, voire des signes de flatulence.
Des saignements peuvent apparaître pendant la prise du progestatif, traduisant un surdosage relatif en estradiol (c. à d. un sous-dosage en progestatif).
Ces signes disparaissent au retrait du dispositif ou lorsque la dose est réduite.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES NATURELS ET HEMISYNTHETIQUES NON ASSOCIES
(Système génito-urinaire et hormones sexuelles)
Code ATC : G03CA03.
Le principe actif de DERMESTRIL SEPTEM, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.
Information sur les études cliniques
Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.
La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates). Ces métabolites sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. Ils sont éliminés principalement par le rein sous forme de glucuronates et de sulfates mais sont également retrouvés dans les selles, en raison de l'existence du cycle entéro-hépatique.
Après application du dispositif transdermique DERMESTRIL SEPTEM, l'estradiol libéré par la matrice adhésive passe directement dans la circulation systémique après avoir traversé la peau, évitant ainsi l'effet de premier passage hépatique. Ainsi, avec le dispositif transdermique, le rapport estradiol/estrone plasmatique, qui est inférieur à 1 après la ménopause et au cours d'un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient à des valeurs de l'ordre de celles observées en préménopause (proches de 1).
DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique libère in vivo 75 microgrammes d'estradiol par jour pendant une semaine, ce qui produit des concentrations sériques physiologiques en estradiol, c'est-à-dire identiques à celles observées au début de la phase folliculaire en préménopause. Ces concentrations sont maintenues pendant toute la durée d'application du dispositif transdermique.
Des concentrations physiologiques en estradiol sont atteintes 6heures après l'application de DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, chez les femmes ménopausées. Après 12 heures, les concentrations moyennes d'estradiol sont supérieures à 367 pmol/l.
Après administration répétée de DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, la concentration sérique maximale d'estradiol est en moyenne de 404 pmol/l à l'état d'équilibre. La concentration sérique d'estradiol se maintient à des valeurs proches de celles d'une femme en préménopause pendant les 7 jours d'application, revenant à une valeur basale 12 à 24 heures après le retrait du dispositif transdermique.
La concentration moyenne d'estradiol à l'état d'équilibre est de 242 pmol/l.
La Cmin de l'estradiol, mesurée à l'état d'équilibre, est de 125 pmol/l.
Les études conduites chez l'animal avec l'estradiol ont mis en évidence les effets estrogéniques attendus. Il n'y a pas de donnée préclinique utile pour le prescripteur autre que celles déjà mentionnées dans les autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit.
Après administrations unique et répétée, les études de tolérance locale réalisées chez le lapin ont démontré la bonne tolérance cutanée du dispositif transdermique. Aucun potentiel de sensibilisation n'a été retrouvé chez le cobaye.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Matrice adhésive contenant l'estradiol : copolymères acryliques (DUROTAK 387-2353; DUROTAK 387-2287)
Feuillet de protection : polyéthylène téréphtalate

2 ans.
A conserver dans les sachets fermés et à une température ne dépassant pas 25°C.
Ce médicament est conditionné dans un étui cartonné contenant 4 ou 12 dispositifs transdermiques; chaque dispositif est contenu dans un sachet de protection scellé, constitué de 4 couches : Surlyn, matériau thermoscellable (couche interne), feuillet d'aluminium, polyéthylène et papier (couche externe).
· Déchirer le sachet au niveau du bord prédécoupé (ne pas utiliser de ciseaux, afin de ne pas endommager le dispositif) et extraire le dispositif.
· Tenir le dispositif entre le pouce et l'index, au niveau de la petite surface constituée par la languette prédétachable.
· Retirer la partie la plus grande du feuillet protecteur avec l'autre main et la jeter.
· Ne pas poser les doigts sur la surface adhésive du dispositif transdermique.
· Appliquer le dispositif en le tenant entre le pouce et l'index au niveau de la petite surface constituée par la languette prédétachable.
· Retirer la partie restante du feuillet de protection et appuyer fermement sur toute la surface du dispositif pendant environ 10 secondes.
· Passer un doigt sur les bords afin d'assurer une adhésivité optimale.
· Après utilisation, le dispositif transdermique doit être replié sur son côté adhésif et jeté.
Laboratoires ROTTAPHARM SARL
83-85, boulevard Vincent Auriol
75013 Paris
· 352 395-1: dispositif transdermique en sachet (SURLYN/Aluminium/PE/Papier); boîte de 4.
· 352 396-8: dispositif transdermique en sachet (SURLYN/Aluminium/PE/Papier); boîte de 12.
Non documenté
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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