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ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN 10 mg, comprimé

Acide alendronique... 10,00 mg
Sous forme d’alendronate monosodique trihydraté ... 13,05 mg

Pour un comprimé.
Excipient : chaque comprimé contient 103,95 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
Comprimé blanc à blanc cassé, de forme ovale, portant la mention « AN 10 » sur une face et une gravure représentant une flèche sur l’autre.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique.
L’alendronate réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.
Par voie orale uniquement.

La posologie recommandée est de 10 mg une fois par jour.
Pour permettre une absorption adéquate de l’alendronate :
ACIDE A

LENDRONIQUE BIOGARAN 10 mg, comprimé doit être pris à jeun immédiatement au lever matinal, avec un grand verre d’eau du robinet uniquement, au moins une demi-heure avant la première prise d’aliment, de boisson ou de tout autre médicament.

Les autres boissons (y compris les eaux minérales), les aliments et les médicaments risquent de diminuer l’absorption de l’alendronate (voir rubrique 4.5.).
Pour faciliter le passage dans l’estomac, et donc réduire le risque potentiel d’irritation ou d’effets indésirables locaux et œsophagiens (voir rubrique 4.4.) :
· ACIDE A

LENDRONIQUE BIOGARAN 10 mg, comprimé doit être pris strictement au lever, avec un grand verre d’eau du robinet (minimum 200 ml).
· ACIDE A

LENDRONIQUE BIOGARAN 10 mg, comprimé doit être avalé entier.

Les patientes ne doivent pas croquer, sucer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées.
·

Les patientes ne doivent pas s’allonger jusqu’à l’absorption des premiers aliments de la journée qui devront être pris au moins trente minutes après la prise du comprimé.
·

Les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé.
· ACIDE A

LENDRONIQUE BIOGARAN 10 mg, comprimé ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever.
·

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4.).
Utilisation chez les patientes âgées

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âge dans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate. Par conséquent aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patientes âgées.
Utilisation en cas d’insuffisance rénale
Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les patientes ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) supérieur à 35 ml/min. En raison d’un manque d’expérience, l’alendronate n’est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un DFG inférieur à 35 ml/min.
Utilisation en cas d’insuffisance hépatique
Aucune modification de posologie n’est nécessaire.
Utilisation chez l’enfant

L’alendronate n’a pas été étudié chez l’enfant et ne doit pas leur être administré.
· Maladies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transit œsophagien telles que sténose et achalasie.
· Incapacité de se tenir debout ou en position assise pendant au moins 30 minutes.
· Hypersensibilité à l’alendronate, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients.
· Hypocalcémie.
Voir rubrique 4.4.
L’alendronate peut entraîner une irritation locale de la muqueuse au niveau de la sphère digestive haute. En raison de la possibilité d’une aggravation d’une maladie sous-jacente, la prudence est de rigueur lorsque l’alendronate est donné à des patientes présentant une affection gastro-intestinale haute évolutive, telle qu’une dysphagie, une maladie œsophagienne, une gastrite, une duodénite, un ulcère, ou des antécédents récents (survenus au cours de l’année précédente) d’une maladie gastro-intestinale majeure telle qu’un ulcère gastrique, une hémorragie gastro-intestinale active ou une intervention chirurgicale sur la partie haute du tractus gastro-intestinal autre qu’une pyloroplastie (voir rubrique 4.3.).
Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant l'hospitalisation), telles que des œsophagites, des ulcérations et des érosions œsophagiennes, rarement suivies d’une sténose de l’œsophage, ont été rapportées chez des patientes traitées avec l'alendronate.
Par conséquent, les praticiens doivent être particulièrement attentifs à tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne. On prescrira à la patiente d'arrêter l'alendronate et de consulter si elle présente des symptômes d’une irritation œsophagienne tels qu’une dysphagie, une odynophagie, des douleurs rétrosternales ou l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.
Le risque de survenue d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus élevé chez les patientes qui ne prennent pas l'alendronate correctement et/ou qui continuent à prendre leur traitement par l'alendronate après avoir développé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Il est très important de fournir toutes les informations concernant l'administration du traitement à la patiente et de s’assurer qu’elle les assimile (voir rubrique 4.2). Il convient d'informer les patientes que la non observance de ces instructions est susceptible d’augmenter leur risque de présenter des troubles œsophagiens.
En dépit de l'absence d'augmentation du risque dans les études cliniques à grande échelle, de rares cas (après la mise sur le marché) d'ulcérations gastrique et duodénale ont été observés, dont certaines ont présenté un caractère de gravité s'accompagnant de complications. Une relation de cause à effet ne peut être exclue (voir rubrique 4.8).
L’ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (incluant l’ostéomyélite) a été rapportée chez des patientes cancéreuses recevant des traitements par biphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. Beaucoup de ces patientes étaient également sous chimiothérapie et sous traitement corticoïde. L’ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientes ostéoporotiques recevant des biphosphonates par voie orale.
Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par biphosphonate chez les patientes ayant des facteurs de risque concomitants (par exemple cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène dentaire).
Pendant le traitement, ces patientes doivent si possible éviter les opérations dentaires invasives.
La chirurgie dentaire peut aggraver l’état des patientes qui développent une ostéonécrose de la machoire pendant un traitement par biphosphonates. Pour les patientes nécessitant des interventions dentaires, aucune donnée indiquant une réduction du risque d’ostéonécrose de la mâchoire en cas d’arrêt temporaire des biphosphonates n’est disponible.
Le jugement clinique du médecin traitant, basé sur l’évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque, doit guider la conduite à tenir pour chaque patiente.
L’alendronate n’est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).
Il convient d’envisager d’autres origines à l’ostéoporose que la carence œstrogénique et le vieillissement.
L’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par l'alendronate (voir rubrique 4.3).
Les autres troubles du métabolisme osseux (tels qu'une carence en vitamine D et une hypoparathyroïdie) doivent également être corrigés de façon adéquate avant de commencer le traitement par l’alendronate. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par l’alendronate.
En raison des effets positifs de l’alendronate sur la densité minérale osseuse, des diminutions de la calcémie et de la phosphatémie peuvent survenir. Ces diminutions sont généralement de faible ampleur et asymptomatiques. Cependant, de rares cas d’hypocalcémie symptomatique ont été signalés, parfois sévères et apparaissant souvent chez les patientes ayant un terrain prédisposé (par exemple, hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et en cas de malabsorption du calcium).
Il est donc particulièrement important de s’assurer que les patientes prenant des corticoïdes aient un apport adéquat en calcium et en vitamine D.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l’absorption de l'alendronate.
Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins une demi-heure entre la prise de l'alendronate et la prise d'autres médicaments par voie orale (voir rubrique 4.2).
Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification clinique n’est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ont reçu des œstrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu’elles étaient traitées par l’alendronate. Aucun effet indésirable lié à cette association n’a été observé.
Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée, l’alendronate a été administré de façon concomitante dans des études cliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans interaction indésirable clinique patente.
Utilisation au cours de la grossesse
Les informations relatives à l’utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études sur l’animal ont révélé des effets sur l’ossification fœtale à fortes doses.
L’alendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3). Étant donné son indication, l’alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Utilisation au cours de l’allaitement
On ne sait pas si l’alendronate est excrété dans le lait maternel humain. Étant donné son indication, l’alendronate ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.
ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN 10 mg, comprimé n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Dans deux études cliniques d’une durée de trois ans chez des femmes ménopausées avec un protocole pratiquement identique, (10 mg d’alendronate : n=196, placebo : n=397), les profils globaux de tolérance de l’alendronate 10 mg/jour et du placebo ont été similaires.
Les effets indésirables présentés par les investigateurs comme étant en relation possible ou probable avec le médicament ou incontestablement liés au médicament sont présentés ci-dessous s’ils sont apparus chez ≥1% des patients traités par 10 mg/jour d’alendronate et à une fréquence supérieure que chez les patients recevant le placebo dans les études sur trois ans :

style='width:487.6pt;margin-left:-39.2pt;border-collapse:collapse'>















































































































Etudes sur trois ans



Alendronate

Placebo



10 mg/jour

(n = 397)



(n = 196)

%



%



Effets gastro-intestinaux

douleurs abdominales

6,6

4,8

dyspepsie

3,6

3,5

régurgitation acide

2,0

4,3

nausées

3,6

4,0

ballonnement abdominal

1,0

0,8

constipation

3,1

1,8

diarrhée

3,1

1,8

dysphagie

1,0

0,0

flatulences

2,6

0,5

gastrite

0,5

1,3

ulcère gastrique

0,0

0,0

ulcération œsophagienne

1,5

0,0

Effets musculosquelettiques

douleurs musculosquelettiques (douleurs osseuses, musculaires ou articulaires)

4,1

2,5

crampes musculaires

0,0

1,0

Effets neurologiques

céphalées

2,6

1,5


Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des études cliniques et/ou après la commercialisation de l'alendronate :
Troubles neurologiques :
Fréquents (³1/100, <1/10) : céphalées
Troubles oculaires :
Rares (³1/10000, <1/1000) : uvéite, sclérite
Troubles gastro-intestinaux :
Fréquents (³1/100, <1/10) : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulences, ulcère œsophagien*, dysphagie*, ballonnement abdominal, régurgitation acide.
Peu fréquents (³1/1000, <1/100) : nausées, vomissements, gastrite, oesophagite*, érosion œsophagienne*, méléna.
Rares ³1/10000, <1/1000) : sténose de l’œsophage*, ulcération oropharyngée*, PUS (perforations, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastro-intestinal, bien qu’aucune relation causale n'a été établie.
Troubles cutanés et sous-cutanés :
Très rares (£1/10000) : des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens Johnson et une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif, et osseux :
Fréquents (³1/100, <1/10) : douleurs ostéoarticulaires ou musculaires.
Fréquence inconnue : ostéonécrose de la mâchoire.
L’ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patientes sous biphosphonates. La majorité des cas touchait des patientes atteintes de cancers, mais de tels cas ont aussi été rapportés chez des patientes traitées pour de l’ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à des extractions dentaires et/ou des infections locales (incluant l’ostéomyélite). Les cancers, la chimiothérapie, la radiothérapie, les corticostéroides et la mauvaise hygiène buccale sont des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
Troubles généraux et réactions au niveau du site d’administration :
Peu fréquents (³1/1000, <1/100) : rash, prurit, érythème.
Rares (³1/10000, <1/1000) : réactions d’hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème.
Symptômes passagers tels que réactions aiguës (myalgie, sensation de malaise général, de rares cas de fièvre) habituellement en liaison avec le début du traitement. Rash avec photosensibilité.
Hypocalcémie symptomatique, généralement en liaison avec des prédispositions (voir rubrique 4.4.).
* Voir rubriques 4.4.et 4.2.
Effets biologiques :
Au cours des études cliniques, des diminutions discrètes, transitoires et asymptomatiques de la calcémie et de la phosphatémie ont été observées chez respectivement 18 % et 10 % des patients prenant 10 mg/jour d’alendronate contre environ 12 % et 3 % des patients sous le placebo. Néanmoins, les incidences d'une diminution de la calcémie à un taux <2,0mmol/l et de la phosphatémie à un taux £ 0,65 mmol/l ont été similaires dans les deux groupes thérapeutiques.
Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.
On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l’alendronate. Du lait ou des antiacides devraient être administrés afin de chélater l’alendronate. Pour éviter le risque d’irritation oesophagienne, il ne faut pas induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Classe pharmacothérapeutique : Bisphosphonate, pour le traitement des maladies osseuses, Code ATC : M05B A04
Le principe actif d’ACIDE ALENDRONIQUE BIOGARAN 10 mg, comprimé, l’alendronate monosodique trihydraté, est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Les études pré cliniques ont montré une localisation préférentielle de l’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l’os formé est normale.
Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique
L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.
Les effets de l’alendronate sur la DMO et sur l’incidence des fractures, chez la femme post-ménopausée ont été analysés au cours de deux études d’efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi que dans l’étude Fracture Intervention Trial (FIT : n= 6459).
Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l’alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % et placebo 6,2 %). Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d’augmenter. De plus, la DMO du col du fémur et du corps entier se sont maintenues.
L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires).
· FIT 1 : une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l’administration quotidienne d’alendronate a réduit l’incidence d’au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (alendronate 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).
· FIT 2 : une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l’ostéoporose ci-dessus), a été observé une différence significative de l’incidence des fractures de la hanche (alendronate 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).
Absorption
Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l'alendronate chez la femme par voie orale est d'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l'alendronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %). Dans les études réalisées dans l’ostéoporose, l’alendronate a été efficace lorsqu’on l’a administré 30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.
La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.
Chez le sujet sain, l’administration de prednisolone par voie orale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).
Distribution
Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrent que l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 litres chez l'homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.
Métabolisme
Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.
Excrétion
Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronate marqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.
On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.
Chez le rat, l’alendronate n’est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. L’alendronate n’est donc pas susceptible d’interférer avec d’autres substances sur ce système d’excrétion chez l’homme.
Caractéristiques des patients
Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation quelque peu supérieure d'alendronate dans l’os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Les études conventionnelles de toxicité générale, de génotoxicité et du pouvoir carcinogène n’ont pas montré de risque particulier pour l’homme. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l’alendronate pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études, l’administration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation de l’incidence d’une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l’homme est inconnu.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.
Comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
Boîtes de 14, 28, 56, 98, 112 et 50 x 1 (unitaire).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Pas d’exigences particulières.
BIOGARAN
15 BD Charles de Gaulle
92707 COLOMBES CEDEX
· 370 880-5 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
· 370 881-1 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
· 567 488-4 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
· 567 796-0 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
· 567 797-7 : 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
· 567 810-3 : 50 x 1 comprimé sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)
Non documenté
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.

 

0000-00-00 - source: AFSSAPS

 

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