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PACLITAXEL MERCK GENERIQUES 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Effets indésirables


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Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par le paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.
Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules. Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.
La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500/mm3) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.
Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm3, au moins une fois.
64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.
Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l’incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, traitées par paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par paclitaxel.
Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.
Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel ont été observées chez 34% des patients (17 % des cures administrées).
Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelque soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* de paclitaxel.
La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000).

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Infections :

Très fréquent : épisode infectieux (principalement



infections des voies urinaires et respiratoires



haute), avec des cas rapportés d'issue fatale



Peu fréquent: choc septique



Rare* : pneumonie, péritonite, septicémie

Affections du système sanguin et

Très fréquent : myélosuppression, neutropénie,

lymphatique :

anémie, thrombocytopénie, leucopénie,



hémorragie



Rare* : neutropénie fébrile



Très rare* : leucémie myéloïde aiguë, syndrome



myélodysplasique

Affections du système immunitaire :

Très fréquent : réactions d'hypersensibilité



mineures (principalement rougeur du visage et



éruption cutanée transitoire)



Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité



importantes nécessitant un traitement (par



exemple hypotension, œdème de Quincke,



détresse respiratoire, urticaire généralisée,



frissons et douleurs dorsales, douleur thoracique,



tachycardie, douleurs abdominales, douleur des



extrémités, diaphorèse et hypertension).



Rare* : réactions anaphylactiques



Très rare* : choc anaphylactique

Troubles du métabolisme - Troubles

Très rare* : anorexie

nutritionnels :



Affections psychiatriques :

Très rare* : état confusionnel

Affections du système nerveux :

Très fréquent : neurotoxicité (principalement :



neuropathies périphériques)



Rare* : neuropathies motrices (provoquant une



faiblesse distale mineure)



Très rare*: neuropathies végétatives (provoquant



iléus paralytique et hypotension orthostatique),



crises généralisées tonico-cloniques, convulsions,



encéphalopathie, sensations vertigineuses,



céphalées, ataxie.

Affections ophtalmologiques :

Très rare* : troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées.

Affections ORL :

Très rare*: ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige

Affections cardiaques :

Fréquent : bradycardie



Peu fréquent : myocardiopathie, tachycardie



ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec



bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope,



infarctus du myocarde



Très rare*: fibrillation auriculaire, tachycardie



supraventriculaire

Affections vasculaires :

Très fréquent : hypotension



Peu fréquent : hypertension, thrombose,



thrombophlébite



Très rare* : choc

Affections respiratoires,

Rare* : dyspnée, épanchement pleural,

thoraciques et médiastinales :

pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire,



embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire



Très rare*: toux

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausée, vomissements, diarrhée,



inflammation des muqueuses



Rare*: occlusion intestinale, perforation



intestinale, colite ischémique, pancréatite.



Très rare* : thrombose mésentérique, colite



pseudo-membraneuse, œsophagite, constipation,



ascite, colite neutropénique

Affections hépato-biliaires :

Très rare* : nécrose hépatique, encéphalopathie



hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue



fatale ont été rapportés)

Affections de la peau et du tissu

Très fréquent : alopécie

sous-cutanée

Fréquent : modifications transitoires et légères



des ongles et de la peau



Rare* : prurit, éruption cutanée transitoire,



érythème



Très rare *: syndrome de Stevens‑Johnson,



syndrome de Lyell, érythème multiforme,



dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les



patients sous traitement doivent protéger leurs



mains et leurs pieds du soleil)

Affections musculo-squelettiques

Très fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et réactions

Fréquent: réactions au site d'injection (œdème

au site d'injection :

localisé, douleur, érythème, induration ; parfois



une extravasation peut conduire à une cellulite,



une fibrose cutanée et une nécrose cutanée)



Rare*: asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème,



malaise

Investigations :

Fréquent : élévation sévère des AST (SGOT),



élévation sévère des phosphatases alcalines



Peu fréquent : élévation sévère de la bilirubine



Rare*: augmentation de la créatininémie


Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.
Traitement en association
La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l’ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir 5.1).
Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l’ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu’avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.
En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220mg/m²) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50mg/m²) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500mg/m², doxorubicine 50mg/m², cyclophosphamide 500mg/m²). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220mg/m²) / doxorubicine (50mg/m²) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel /doxorubicine.
Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quelque soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.
Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel /doxorubicine et dans le bras FAC classique.
Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (ClasseI/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10% versus 0% ; Classe III/IV: 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.
Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.
Sarcome de Kaposi lié au Sida
Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.
Troubles du système sanguin et lymphatique :
La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500 /mm3) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.
Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures. Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients; elle était sévère (< 50.000 /mm3) chez 9 %. Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000 /mm3 au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.
Une anémie (Hb < 11 g/dL) a été observée chez 61 % des patients; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10 %. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.
Troubles hépato-biliaires :
Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.


0000-00-00 - source: AFSSAPS


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