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LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE RATIOPHARM 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé - Propriétés pharmacodynamiques


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Groupe pharmacothérapeutique : antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques.
Code ATC : C09D A01
Association losartan/hydrochlorothiazide
Les composants de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide se sont révélés avoir un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, en la faisant baisser dans une mesure plus importante que n’importe lequel d’entre eux utilisé seul. On pense que cela est dû à l’effet synergique des deux composants. En outre, dû à son effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, réduit le taux sérique de potassium et augmente le taux d’angiotensine II. L’administration du losartan bloque toutes les actions physiologiques de l’angiotensine II et, en inhibant l’aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la déperdition de potassium associée au diurétique.
Le losartan s’est révélé avoir un effet uricosurique léger et transitoire. Il a aussi été montré que l’hydrochlorothiazide cause des augmentations modérées du taux d’acide urique ; l’association du losartan et de l’hydrochlorothiazide a tendance à atténuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.
L’effet antihypertenseur de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide dure 24 heures. Dans des études cliniques d’une durée d’un an minimum, l’effet antihypertenseur a été maintenu avec un traitement continu. En dépit de la baisse importante de la pression artérielle, l’administration de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide n’a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque. Dans les essais cliniques, après 12 semaines de traitement avec l’association losartan / hydrochlorothiazide (50 mg/12,5 mg), la pression diastolique à la vallée a été réduite jusqu’à un maximum de 13,2 mmHg en moyenne.
Dans une étude comparant l’association losartan 50 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg à l’association captopril 50 mg et hydrochlorothiazide 25 mg chez des hypertendus jeunes (< 65 ans) et âgés (> 65 ans), les réponses antihypertensives étaient analogues entre les deux traitements et dans les deux tranches d’âge. Dans l’ensemble, il y a eu statistiquement moins d’effets indésirables significatifs et d’interruptions du traitement en raison de ces derniers avec l’association losartan 50 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg qu’avec l’association captopril 50 mg et hydrochlorothiazide 25 mg.
Une étude portant sur 131 patients présentant une hypertension artérielle sévère a montré les effets bénéfiques de l’association losartan potassium / hydrochlorothiazide en tant que traitement initial et en association avec d’autres agents antihypertenseurs après 12 semaines de traitement.
L’association losartan potassium / hydrochlorothiazide parvient à faire baisser la pression artérielle chez les femmes et les hommes, chez les sujets de race noire et non noire et chez les sujets plus jeunes (< 65 ans) et plus âgés (> 65 ans) ; elle est efficace quel que soit le degré de sévérité de l’hypertension.
Losartan
Le losartan est un antagoniste spécifique des récepteurs de l’angiotensine (type AT1) administré par voie orale. L’angiotensine II se fixe aux récepteurs AT1 qui se trouvent dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et elle exerce de nombreuses actions biologiques importantes dont la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération du muscle lisse. Les études de fixation et pharmacologiques démontrent que l’angiotensine II se fixe sélectivement au récepteur AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif l’acide carboxylique (E-3174) bloquent tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.
Durant l’administration du losartan, la suppression de la rétro-inhibition de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine se traduit par une augmentation de l’activité rénine plasmatique qui, à son tour, entraîne une augmentation du taux plasmatique d’angiotensine II. Malgré ces augmentations, l’activité antihypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique se maintiennent, ce qui indique un blocage efficace des récepteurs de l’angiotensine II.
Le losartan se fixe sélectivement au récepteur AT1 mais il ne se fixe pas, et ne bloque pas, les autres récepteurs hormonaux ou les canaux ioniques ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. En outre, le losartan n’inhibe pas l’enzyme de conversion (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Par conséquent, les effets non directement liés au blocage du récepteur AT1, tels que la potentialisation des effets médiateurs de la bradykinine ou l’apparition d’un œdème (losartan 1,7 %, placebo 1,9 %), ne sont pas associés au losartan.
Le losartan s’est révélé bloquer les réponses à l’angiotensine I et à l’angiotensine II sans affecter les réponses à la bradykinine, une observation qui cadre avec le mécanisme d’action spécifique du losartan. Par contre, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion se sont montrés capables de bloquer les réponses à l’angiotensine I et d’amplifier celles à la bradykinine sans altérer la réponse à l’angiotensine II, distinguant ainsi l’activité pharmacodynamique entre du losartan et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
Une étude, qui avait été spécifiquement conçue pour évaluer l’incidence de la toux chez des patients traités par le losartan, par comparaison à des patients traités par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, a été réalisée. Dans cette étude, l’incidence de la toux rapportée par les patients recevant le losartan ou l’hydrochlorothiazide était analogue et elle était significativement plus faible que chez les patients traités avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion. De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle impliquant 4131 patients, l’incidence de la toux rapportée spontanément par des patients traités avec le losartan était analogue (3,1 %) à celle rapportée par les patients traités avec un placebo (2,6 %) ou l’hydrochlorothiazide (4,1 %), alors que l’incidence avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion était de 8,8 %.
Chez des patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie, l’administration du losartan potassium a significativement réduit la protéinurie, l’excrétion fractionnaire de l’albumine et l’IgG. Le losartan maintient le taux de filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtrage. En général, le losartan provoque une diminution du taux sérique d’acide urique (d’habitude < 24 micromol/l (< 0,4 mg/dl)) qui se maintient dans le traitement chronique.
Le losartan n’exerce aucun effet sur les réflexes du système nerveux autonome et aucun effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.
Dans les études cliniques, l’administration une fois par jour de losartan à des patients avec hypertension essentielle légère à modérée a entraîné des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique ; dans les études cliniques allant jusque 1 an, l’effet antihypertenseur a été maintenu. La mesure de la pression artérielle, à la vallée (24 heures après la prise) et au pic (5 à 6 heures après la prise), a montré une réduction relativement régulière de la pression artérielle sur une période de 24 heures. L’effet antihypertenseur était parallèle aux variations diurnes physiologiques. La baisse de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises était de l’ordre de 70 – 80 % de l’effet vu 5 à 6 heures après une prise. Chez des hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas provoqué d’effet rebond soudain de la pression artérielle. Malgré la baisse significative de la pression artérielle, l’administration du losartan n’a pas entraîné d’effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque.
Dans une étude comparative entre le losartan 50 mg et l’administration une fois par jour de 20 mg d’énalapril, les réponses antihypertensives se sont révélées analogues dans les deux groupes traités. L’efficacité de l’administration une fois par jour de 50-100 mg de losartan chez des hypertendus s’est avérée comparable à celle de l’administration une fois par jour de 50 – 100 mg d’aténolol. Chez des hypertendus plus âgés (65 ans), l’effet de l’administration de 50-100 mg de losartan une fois par jour a été rapporté comme étant équivalent à celui de 5 – 10 mg de félodopine à libération prolongée après 12 semaines de traitement.
Le losartan est d’une efficacité égale chez les hypertendus de sexe masculin et féminin, chez les plus jeunes (< 65 ans) comme chez les plus âgés (65 ans). Bien que le losartan soit antihypertenseur chez les patients de toutes races, les hypertendus de race noire répondent en moyenne moins bien à la monothérapie par le losartan que les patients d’autres races.
Lorsque le losartan est administré avec des diurétiques thiazidiques, ses effets réducteurs de la pression artérielle sont pratiquement additifs.
Hydrochlorothiazide
Le mécanisme d’action antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’a pas encore été élucidé. En général, les diurétiques thiazidiques n’affectent pas la pression artérielle normale.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il affecte le mécanisme tubulaire rénal distal de la réabsorption des électrolytes. L’hydrochlorothiazide augmente l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes. La natriurèse peut s’accompagner d’une certaine déperdition de potassium et de bicarbonate.
Après administration par voie orale, la diurèse commence dans les 2 heures qui suivent la prise, elle est maximale aux environs de 4 heures et elle dure entre 6 et 12 heures.


0000-00-00 - source: AFSSAPS


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