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ATACAND 8 mg, comprimé sécable - Propriétés pharmacodynamiques


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MEDICAMENT AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE/ ANTAGONISTE DE L'ANGIOTENSINE II.
Code ATC: C09CA06.
L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affections cardio-vasculaires. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Le candesartan cilexetil (ATACAND) est une pro-drogue rapidement transformée, après administration orale, en candesartan actif, par hydrolyse au cours de l'absorption gastro-intestinale de la fonction ester le reliant au cilexetil. Le candesartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif des récepteurs de type AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.
Le candesartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucun effet sur l'enzyme de conversion, et pas de potentialisation de la bradykinine ou de la substance P.
Dans des études cliniques contrôlées comparant ATACAND à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par ATACAND.
Ces effets ont été rapportés avec les autres antagonistes de l'angiotensine II.
Le candesartan n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.
L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Hypertension
Chez les patients hypertendus, ATACAND entraîne une diminution prolongée de la pression artérielle. L'activité antihypertensive est due à la diminution des résistances périphériques systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque.
La baisse de la pression artérielle apparaît dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux alentours de la posologie de 16 mg en une seule prise par jour.
Des doses de 8 à 16 mg, en prise quotidienne, abaissent les valeurs de pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 9-12/6-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée), valeurs soustraites de celles observées sous placebo.
Il n'y a pas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures.
En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. ATACAND, administré une fois par jour, entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours des 24 heures avec peu d'écart entre les effets maxima et minima dans l'intervalle de doses. Lorsque ATACAND est associé à l'hydrochlorothiazide, les effets hypotenseurs sont additifs.
L'efficacité d'ATACAND est similaire quels que soient l'âge et le sexe des patients.
ATACAND augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente le taux de filtration glomérulaire alors que la résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration ont diminué.
Le candesartan cilexetil administré aux doses thérapeutiques diminue significativement l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type II présentant une microalbuminurie. Il diminue également la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie d'étiologies variées.
Chez des patients hypertendus présentant un diabète sucré de type II, un traitement de 12 semaines par ATACAND aux doses de 8 à 16 mg n'a pas eu d'effet sur la glycémie ou sur le profil lipidique.
Insuffisance cardiaque
Le traitement par candesartan cilexetil réduit la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme démontré dans les études «CHARM-Added» et «CHARM- Alternative» (Candesartan in Heart failure- Assessment of Reduction in Mortality and morbidity). Ce bénéfice n'est pas retrouvé chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) préservée (> 40% étude «CHARM-Preserved»).
Ces études réalisées en double insu contre placebo ont inclus pendant au moins 2 ans des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe NYHA II à IV. Toutefois, les résultats de ces études ne peuvent pas s'appliquer à l'insuffisance cardiaque de classe NYHA IV étant donné la proportion trop faible (3%) de patients de cette classe inclus dans ces études.
L'étude «CHARM-Alternative» (n=2028) a été réalisée chez des patients intolérants aux IEC (essentiellement en raison de la toux, 72%) et présentant une FEVG ≤ 40%.
L'étude «CHARM-Added» (n=2548) a été réalisée chez des patients restant symptomatiques sous IEC et présentant une FEVG ≤ 40%. Parmi les patients inclus, 49% étaient hypertendus, 58% avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et 29% un diabète.
Les patients, qui bénéficiaient d'un traitement considéré comme optimal par l'investigateur, recevaient après randomisation soit un placebo, soit du candesartan cilexetil à une dose de 4 ou 8mg/jour, augmentée progressivement jusqu'à 32 mg/jour ou jusqu'à la dose maximale tolérée (dose moyenne utilisée: 23 mg). Ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 40 mois. Après 6 mois de traitement, 60% des patients traités par candesartan cilexetil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.
Dans l'étude «CHARM-Alternative», la fréquence des événements du critère principal combiné «mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était réduite de manière statistiquement significative dans le groupe candesartan par rapport au groupe placebo (risque relatif RR = 0,77, IC 95% = [0,67; 0,89], p<0,001). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 23%. Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 14 patients ont du être traités pendant la durée de l'étude. Le critère combiné « mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était également réduit de manière statistiquement significative sous candesartan (RR: 0,80, IC95% = [0,70;0,92] p=0,001). Les 2 composantes de ces critères combinés, mortalité et morbidité (hospitalisation pour insuffisance cardiaque) contribuaient aux effets favorables du candesartan. La mortalité cardiovasculaire était réduite de 15 % (RR 0,85, IC95% [0,71-1,02] p=0,072) et le risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit de 32% (RR 0,68, IC95% = [0,57; 0,81] p<0,001).
Dans l'étude «CHARM-Added» la fréquence des événements du critère principal combiné «mortalité cardiovasculaire ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était réduite de manière statistiquement significative dans le groupe candesartan par rapport au placebo (RR = 0,85, IC95% = [0,75; 0,96] p=0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 15%. Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient être traités pendant la durée de l'étude. Le critère combiné «mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était également réduit de manière statistiquement significative dans le groupe candesartan (RR: 0,87, IC95% [0,78; 0,98] p=0,021). Les 2 composantes de ces critères combinés, mortalité et morbidité (hospitalisation pour insuffisance cardiaque) contribuaient aux effets favorables du candesartan. La mortalité cardiovasculaire était réduite de 16 % (RR 0,84, IC95% [0,72; 0,98] p=0,029) et le risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque était réduit de 17% (RR 0,83, IC95% [0,71; 0,96], p=0,013).
L'analyse combinée des études «CHARM-Alternative» et «CHARM-Added» montre une réduction statistiquement significative de la mortalité totale (RR 0,88, IC95% [0,79; 0,98] p=0,018), de la mortalité cardiovasculaire (RR 0,84, IC95% [0,75; 0,95] p=0,005) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RR 0,76, IC95 % [0,68-0,85] p<0,001).
Les effets bénéfiques du candesartan sur la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été observés quels que soient l'âge, le sexe et la nature des traitements associés.
Il est à noter que dans ces études, les événements indésirables les plus fréquemment observés (≥1/100, <1/10) étaient l'altération de la fonction rénale, l'hyperkaliémie, l'hypotension artérielle et l'augmentation de la créatinine et de l'urée. Ces événements étaient d'autant plus fréquents que les patients étaient âgés de plus de 70 ans, diabétiques, ou avaient reçu deux traitements ou plus agissant sur le système-rénine-angiotensine-aldostérone. Ces événements indésirables ont souvent conduit à une réduction de la dose ou à un arrêt de traitement et peuvent être potentiellement graves et nécessitent un suivi régulier au cours du traitement (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).


0000-00-00 - source: AFSSAPS


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