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CAMPTO 40 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion (IV) - Propriétés pharmacodynamiques


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Cytotoxique inhibiteur de la topoisomérase I, code ATC : L01XX19
(L : anticancéreux et immunosuppresseur)
Données précliniques
L'irinotecan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotecan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotecan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.
In vitro, l'irinotecan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.
Par ailleurs, l'irinotecan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotecan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).
Le principal effet pharmacologique de l'irinotecan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.
Données cliniques
En monothérapie :
· Des essais cliniques de phase II/III ont été conduites chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de CAMPTO a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

style='border-collapse:collapse;border:none'>






















































Phases III

CAMPTO versus soins palliatifs

CAMPTO versus 5FU

CAMPTO

Soins palliatifs

p

CAMPTO

5FU

p

n=183

n= 90



n=127

n=129



Survie sans progression à 6 mois (%)

NA

NA

--

33,5 *

26,7

p=0,03

Survie à 1 an (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0.0351

Survie médiane (mois)

9,2*

6,5

p= 0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351


NA : Non Applicable
* : différence statistiquement significative
Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu’à progression était de 18 semaines.
De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.
En association :
· Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d’administration toutes les 2 semaines, (cf. "Posologie et modes d'administration"), soit un schéma d’administration hebdomadaire.
Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de CAMPTO à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).
Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de CAMPTO à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.
Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de CAMPTO a été évaluée chez 198 patients.

style='margin-left:-21.25pt;border-collapse:collapse;border:none'>




























































































































































Résultats globaux (n=198)

Schéma hebdomadaire (n=50)

Schéma toutes les 2 semaines (n=148)



CAMPTO + 5FU/AF

5FU/AF

CAMPTO + 5FU/AF

5FU/AF

CAMPTO + 5FU/AF

5FU/AF

Taux de réponse (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Temps médian jusqu'à

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

progression (mois)













p















p<0,001

NS

p=0,001

Durée médiane des

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

réponses (mois)







p

NS

p=0,043

NS

Durée médiane des

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

réponses et des







stabilisations (mois)







p

p<0,001

NS

p=0,003

Temps médian jusqu'à

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

échec du traitement (mois)







p

p=0,0014

NS

p<0,001

Survie globale médiane

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

(mois)







p

p=0,028

NS

p=0,041


5FU: 5-fluorouracile
AF : acide folinique
NS: non significatif
*: sur patients évaluables
Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.
L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par CAMPTO en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.
De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe CAMPTO en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).
La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes CAMPTO. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe CAMPTO en association bien que non significative, montrant que CAMPTO est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.
En association avec le cetuximab :
Le cetuximab, en association avec l’irinotecan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitement cytotoxique à base d’irinotecan et ayant un indice de performance de Karnofsky d’au moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu l’association avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80.
EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l’association du cetuximab et de l’irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).
IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudié l’association chez 138 patients.
Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :

style='margin-left:-24.75pt;border-collapse:collapse;border:none'>














































































Etude

N

ORR

DCR

PFS (mois)

OS (mois)





n (%)

IC 95%

n (%)

IC 95%

Médiane

IC 95%

Médiane

IC 95%

Cetuximab + irinotecan



















EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7, .2; 10,3

Cetuximab













EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1


DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression
L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotecan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n’a été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).
En association avec le bevazicumab :
Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, a évalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie CAMPTO/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique (étude AVF2107g). L’addition du bevacizumab à l’association CAMPTO/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du bevacizumab. Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant.



style='margin-left:33.5pt;border-collapse:collapse;border:none'>






































































































AVF2107g

Groupe 1

Groupe 2

IFL  placebo

IFL  Avastina

Nombre de patients

411

402

Survie globale





Temps médian (mois)

15,6

20,3

Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Risque relatifb



0,660

p



0,00004

Survie sans progression





Temps médian (mois)

6,2

10,6

Risque relatif



0,54

p



< 0,0001

Taux de réponse global





Taux (%)

34,8

44,8

IC 95%

30,2-39,6

39,9-49,8

p



0,0036

Durée de réponse





Temps médian (mois)

7,1

10,4

25e–75e percentile (mois)

4,7-11,8

6,7-15,0

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.
b Par rapport au groupe témoin.
Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques
L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec CAMPTO (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l’intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotecan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.


0000-00-00 - source: AFSSAPS


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