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CAMPTO 40 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion (IV) - Propriétés pharmacocinétiques


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Au cours d’un essai de phase I chez 60 patients traités avec le schéma d’administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l’irinotecan a montré un profil d’élimination biphasique ou triphasique.
La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.
Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.
Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l’irinotecan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2 sont respectivement de 7,7mg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 mg.h/ml et 451 ng.h/ml.
Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée principalement pour le métabolite SN-38.
Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d’administration différents, au cours d’essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l’étude de phase I. Toutes les études ont montré que l’exposition à l'irinotecan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.
In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65 % pour l’irinotecan et de 95 % pour le SN‑38.
L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotecan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.
Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :
· l’hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d’irinotecan),
le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,
· l’oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l’acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l’amine primaire).
L’irinotecan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l’APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.
La clairance d’irinotecan est diminuée d’environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d’irinotecan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².


0000-00-00 - source: AFSSAPS


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