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INNOHEP 20 000 UI Anti-Xa/1 ml, solution injectable en seringue préremplie - Mises en garde


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Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.
Mises en garde
INNOHEP 10.000 UI antiXa/0.5ml, 14.000 UI antiXa/0.7 ml et 18.000 UI antiXa/0.9 ml et 40.000/2 ml sont réservées au traitement curatif des TVP et de l'embolie pulmonaire et s'administrent en une seule injection quotidienne.
Risque hémorragique
Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...).
Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés:
· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge,
· en cas d'insuffisance rénale,
· en cas de poids inférieur à 40 kg,
· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours,
· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs),
· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (voir rubrique 4.5).
Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours. Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (voir rubrique 4.4/Surveillance biologique).
Risque de thrombopénie induite par héparine (TIH):
Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que:
· une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,
· une phlébite,
· une embolie pulmonaire,
· une ischémie aiguë des membres inférieurs,
· voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique,
il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez l'enfant
En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée.
Précautions d'emploi
Fonction Rénale: avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, à l'aide de la formule de Cockroft en disposant d'un poids récent du patient: Chez l'homme Clcr= (140-âge) x poids/(0,814 x créatininémie) avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en μmol/l. Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8.
La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (voir rubrique 4.3).
Surveillance biologique
· Surveillance plaquettaire
Thrombopénie induite par héparine ou TIH
Il existe un risque de thrombopénie grave, parfois thrombosante, induite par l'héparine (héparine non fractionnée et moins fréquemment héparines de bas poids moléculaire), d'origine immunologique dite de type II (voir rubrique 4.8).
En raison du risque de TIH, une surveillance de la numération plaquettaire est nécessaire, quelles que soient l'indication du traitement et la posologie administrée.
Pratiquer une numération plaquettaire avant traitement ou au plus tard dans les 24 heures puis deux fois par semaine pendant la durée usuelle de traitement.
Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 100.000/mm3 et/ou une chute relative des plaquettes de 30 à 50% sur deux numérations successives. Elle apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10ème jour).
Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement. En outre, le risque de récidive, en cas de réintroduction de l'héparine, pourrait persister plusieurs années voire indéfiniment (voir rubrique 4.3 ).
Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.
Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas:
1. un contrôle immédiat de cette numération,
2. la suspension du traitement héparinique si la baisse est confirmée voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.
Un prélèvement doit être réalisé sur un tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.
3. la prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.
Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotique: danaparoïde sodique ou hirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.
Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.
· Relais de l'héparine par les AVK Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK. En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.
· Contrôle de l'activité anti-facteur Xa La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM en raison des doses administrées, quand il existe:
o une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selon la formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min): en effet contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voir rubrique 4.3);
o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité);
o une hémorragie inexpliquée.
Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire environ 4 heures après la 2ième administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour. La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée. Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente. A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4ième heure pour INNOHEP délivrée à la dose de 175 UI/kg en 1 injection par jour a été de 0,87 UI ± 0,15. Cette valeur moyenne a été observée au cours d'essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).
· Temps de Céphaline avec activateur (TCA): Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile.
Situations à risque
La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants:
· insuffisance hépatique,
· antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,
· maladie vasculaire de la choriorétine,
· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,
· la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra-rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.


0000-00-00 - source: AFSSAPS


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