La cystinurie est une aminoacidurie due à l’altération du transport de la cystine et d’acides aminés dibasiques, dans l’épithélium intestinal et dans le tubule rénal. Il en résulte une absence de réabsorption de cystine dans le tubule rénal, produisant ainsi un excès de cette molécule dans l’urine et la formation de calculs. Chez l’enfant, ces calculs de cystine sont très difficiles à éliminer par lithotripsie. Un diagnostic précoce de l’affection permettra donc de la traiter avec plus d’efficacité. Comment se font le diagnostic et le traitement de la cystinurie?

Qu’est-ce que la cystinurie ?

La cystinurie est une affection congénitale récessive, à transmission autosomique latente. C’est un trouble du transport tubulaire de cystine et d’acides aminés dibasiques (ornithine, arginine, lysine). Sa complication clinique est la formation précoce de calculs rénaux. D’un point de vue génétique, la cystinurie est une maladie avec une grande hétérogénéité, comme en témoigne la grande variété de mutations qui y sont liées. En effet, à ce jour, un total de 133 mutations différentes a été enregistré dans la chaîne lourde, et 95 dans la chaîne légère du gène codant pour la maladie.

Son incidence est également très variable, en fonction des différentes zones géographiques et races étudiées. On estime en effet que 1 enfant sur 2 500 serait touché de cystinurie au sein de la population hébraïque, contre 1 sur 100 000 dans la population suédoise. D’autre part, les calculs de cystine ne représentent que 1 à 2 % du total des calculs. Seulement, à l’âge pédiatrique, ceux-ci prennent une part absolue pouvant dépasser les 8 % du total. Ce sont des calculs coralliformes, durs, radio-opaques, avec un taux de récurrence très élevé. D’un autre côté, à l’âge pédiatrique, les calculs de cystine sont très difficiles à éliminer.

Cystinurie : quelle est l’origine du trouble ?

La cystinurie est causée par des mutations d’origines géniques. Chez les individus atteints, les gènes codant pour la synthèse du transporteur rénal de la cystine sont altérés. L’anomalie se trouve dans un transporteur situé à la bordure apicale des cellules du tube proximal du rein, et dans les entérocytes intestinaux. Ce transporteur appartient à une famille de protéines transmembranaires, connue sous le nom d’acides aminés hétérodimères. Il est d’autre part constitué de deux attaches :

• Une chaîne lourde ou rBAT codée par le gène SLC3A1 situé sur le chromosome 2 et
• Une chaîne légère codée par le gène SLC7A9 situé sur le chromosome 19.

La chaîne lourde est une glycoprotéine transmembranaire. En revanche, la chaîne légère est une protéine non glycosylée. Normalement, les deux polypeptides sont liés l’un à l’autre par un pont disulfure. Cette ligature est formée de molécules de Cystéine (Cys), situées de part et d’autre de la chaîne lourde et de la chaîne légère.

Cependant, la mutation génique à l’origine de la cystique favorise une rupture oxydative du pont disulfure, entraînant par la même occasion la formation de cystine.

La cystine est par ailleurs un composé hautement insoluble, ne pouvant pas être réabsorbé par le rein. Lors de l’excrétion urinaire, cette substance va s’accoler aux conduits rénaux et se cristalliser, ce qui entraîne l’apparition de calculs de cystine.

Dans des conditions normales, plus de 95 % des acides aminés filtrés sont réabsorbés dans le rein. Cependant, chez les patients atteints de cystinurie, la quasi-totalité de la cystine filtrée est excrétée dans l’urine. D’autre part, lors de la miction, des acides aminés autres que la cystine sont également refoulés dans l’urine. Il s’agit de l’ornithine, l’arginine, la lysine et des alphas aminoacides dibasiques.

Cystinurie : la classification

Avant de connaître les bases génétiques de la maladie, une première classification a été établie en fonction de la capacité phénotypique à former des calculs. Par la suite, l’International Cystinuria Consortium a proposé une nouvelle classification tenant compte du phénotype et du génotype. Aujourd’hui, c’est cette classification qui est majoritairement utilisée dans le domaine médical. Ainsi, on distingue trois types de cystinurie.

La cystinurie de type A

La cystinurie de type A est causée par des mutations dans les allèles du gène codant pour la chaîne lourde du transporteur rénal de la cystine. C’est le type le plus courant de la maladie, représentant jusqu’à 60 % des cas. Les individus atteints de cystinurie de type A présentent un schéma anormal d’excrétion urinaire d’acides aminés (miction contenant des acides aminés en forte concentration). En plus d’être la forme la plus courante de cystinurie, le type A est également sa forme la plus sévère. Les personnes atteintes présentent un risque lithogénique plus élevé et une apparition à un âge plus précoce.

La cystinurie de type B

C’est la forme hétérozygote incomplète de la maladie. Elle est causée par une mutation du gène SLC7A9, codant pour la chaîne légère du transporteur rénal de la cystine. En conséquence, les individus atteints de cystinurie de type B sont phénotypiquement prédisposés à la formation de calculs, mais avec moins de sévérité que le type A. Il s’agit en quelque sorte d’une forme plus modérée de cystinurie. Elle représente par ailleurs 14 % des cas de cystinurie.

La cystinurie de type AB

La cystinurie de type AB est une forme hétérozygote composite produite par deux mutations des gènes SLC3A1 et SLC7A9. C’est la forme la moins fréquente, ne représentant que 2 % des cas de cystinurie décrits et avec un faible risque lithogénique.

Cystinurie : quels en sont les symptômes ?

Plusieurs symptômes peuvent annoncer une cystinurie chez le patient. Les plus courants sont :

• Des calculs rénaux ;
• Une colique intestinale (en raison d’une gastro-entérite) ;
• Une dysurie (difficulté à uriner) ;
• Des douleurs abdominales (en particulier à la palpation) ;
• La nausée ;
• Une nycturie et
• Une pollakiurie.

Aussi, certains changements dans l’aspect de l’urine peuvent être des signes de cystinurie chez un individu. À noter que les symptômes mis en évidence sont typiques, mais non exclusifs à ce trouble.

Comment se fait le diagnostic de la cystinurie ?

Le diagnostic de la cystinurie repose sur la détection de cystine dans l’urine. Diverses méthodes sont utilisées à cet effet. La plus ancienne est le test qualitatif de Brand (test au cyano-nitroprussiate de sodium). 

Par ailleurs, la procédure de diagnostic la plus simple est la visualisation directe dans le sédiment urinaire, de cristaux hexagonaux plats et transparents typiques de la cystine. Ces cristaux s’observent plus facilement dans la première urine du matin, car elle est plus acide et plus concentrée.

En outre, l’avancée de la science a permis de développer d’autres méthodes de diagnostic du trouble. Celles-ci offrent une plus grande spécificité et sensibilité, dans l’analyse de la composition chimique des calculs de cystine. Ce sont entre autres, la méthode chimique semi-quantitative, la chromatographie liquide à haute performance, l’échographie et les méthodes physiques de détection.

Comment traiter la cystinurie ?

Le traitement le mieux indiqué contre la cystinurie est l’hyperhydratation et l’alcalinisation des urines. Dans les cas les plus graves, il est recommandé d’associer à ces deux méthodes un traitement médicamenteux. Également, une thérapie diététique restrictive vis-à-vis des acides aminés tels que la méthionine et la cystéine peut être envisagée.

L’hyperhydratation

L’hydratation est l’augmentation de l’apport hydrosalin alimentaire, dans le but de diluer davantage le plasma et de favoriser la diurèse. À cet effet, il est possible de réduire la cristallisation de la cystine ainsi que la formation de cristaux. L’apport hydrique doit être suffisant, pour maintenir la concentration de cystine en dessous des 250 mg/L pendant 24 heures et avec un pH urinaire compris entre 7 et 7,5.

Chez l’adulte, la quantité d’eau qu’il faut boire est d’environ 3 litres pour atteindre une excrétion de cystine de 1 à 1,5 gramme/jour. Chez les patients pédiatriques, l’objectif est d’atteindre un volume urinaire d’un peu plus de 2 litres/1,73 m². Il est conseillé de boire de l’eau la nuit pour minimiser le pic de concentration urinaire nocturne en cystine.

L’alcalinisation  

Il est essentiel de maintenir le pH urinaire dans ces valeurs normales. En effet, la solubilité de la cystine dans l’urine croît avec l’augmentation du pH. À cet effet, les médecins utilisent l’alcalinisation de l’urine comme méthode de traitement. Il s’agit d’un processus de modification volontaire du pH du filtrat rénal, donc du sang.

La recherche pharmacologique a expérimenté divers principes actifs qui permettent d’obtenir des variations du filtrat, allant de 5 à 8,5. Parmi ces molécules, les plus utilisées sont sans conteste, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, les citrates et les bicarbonates.

La thérapie diététique

Dans le cadre d’une cystinurie, il est également essentiel de garder à l’esprit certaines règles diététiques utiles. Il s’agit entre autres :

• D’apporter de façon conséquente des sels minéraux et des oligo-éléments ; 
• De limiter l’excès de protéines ;
• D’éviter les régimes cétogènes qui induisent trop souvent une acidose métabolique ;
• De restreindre la consommation de l’alcool et du café.

En outre, il est également important de limiter ou d’éliminer les aliments qui contiennent des quantités exceptionnelles de méthionine et/ou de cystéine. En particulier, les algues spirulines, la poudre d’œuf, le parmesan, les noix et tous les autres aliments hyper protéinés sont totalement proscrits.

Le traitement par voie médicamenteuse

Si les options thérapeutiques ci-dessus ne fonctionnent pas, le médecin peut tenter un traitement par voie médicamenteuse. Cela implique la prise d’anti-inflammatoires et d’antibiotiques. Par ailleurs, la plupart des patients chroniques auront besoin d’un traitement pharmacologique pour éviter les récidives le plus longtemps possible (les mesures diététiques étant difficiles à respecter).

Quel est le risque pour un enfant d’être atteint de cystinurie ?

La cystinurie survient uniquement, lorsque les deux parents transmettent un gène pathologiquement altéré à leur descendant. En effet, les deux parents possèdent l’allèle récessif du gène codant pour la cystinurie, mais ne présentent aucun symptôme apparent de la maladie. Ils sont donc des porteurs sains. Ainsi, l’enfant ne présentera des symptômes de la cystinurie que s’il hérite de deux allèles récessifs (l’un venant du père et l’autre de la mère). Cet incident représente en génétique un quart de risque, soit 25 % du total des possibilités du génotype de l’enfant à naître.

Cystinurie : quelles sont les complications ?

Les complications de la cystinurie surviennent très fréquemment. Elles sont dues à une hyper accumulation persistante de cystine dans les conduits rénaux. Celles-ci peuvent inclure :

• Une blessure à la vessie ;
• Des calculs rénaux ;
• Des infections rénales ;
• Des maladies rénales chroniques ;
• Une obstruction urétérale et
• Des infections urinaires.

Par ailleurs, les patients atteints de cystinurie ont en général un risque plus élevé de développer une insuffisance rénale et une hypertension artérielle. La cystinurie étant une affection congénitale, il est important d’en faire un dépistage dès l’enfance afin d’augmenter les chances de survie des patients pédiatriques.