Encore appelée Anémie de Fanconi, la maladie de Fanconi est une affection génétique rare du sang, qui est caractérisée par une production insuffisante des cellules sanguines par la moelle osseuse. Touchant environ une naissance sur trois cent mille, cette maladie à transmission autosomique récessive, se traduit par diverses malformations congénitales, une prédisposition aux cancers, une aplasie médullaire, etc. Son diagnostic se base sur des tests génétiques et le traitement est symptomatique. En quoi consiste concrètement la maladie de Fanconi ? Quels sont les symptômes de cette affection ? Comment est-elle diagnostiquée et quels sont les traitements possibles ? Focus sur la maladie de Fanconi.

Définition et Historique

Définition

La maladie de Fanconi est une affection génétique rare de la réparation de l’ADN, qui fait partie des syndromes d’insuffisance médullaire héréditaire. Elle est caractérisée par des malformations (principalement osseuses et cutanées, nerveuses, cardio-pulmonaires et urogénitales), des troubles hématologiques (pouvant affecter toutes les lignées cellulaires : plaquettes, globules blancs, globules rouges) et, un risque plus accru de cancers ou de leucémies. L’anémie de Fanconi se transmet fréquemment suivant un mode autosomique récessif, mais parfois la transmission peut être liée à l’X.

Pour rappel, un chromosome est un élément microscopique, qui renferme des molécules d’ADN. Ainsi, il est constitué des gènes, principaux supports d’information génétique, transmissibles à la descendance. Tout individu normal dispose de 46 chromosomes, qui vont par paires. Cela voudra dire qu’une personne possède 23 paires de chromosomes. Ces derniers comprennent les chromosomes sexuels, éléments déterminants du sexe de la personne qui les porte : on retrouve XY chez l’homme et XX chez la femme.

Les deux chromosomes d’une même paire sont identiques, ce qui signifie qu’ils possèdent les mêmes gènes. On parle d’une transmission récessive lorsque l’erreur génétique à l’origine de l’affection affecte les deux chromosomes du gène impliqué. C’est-à-dire qu’un individu peut porter l’anomalie sur l’une des copies du gène, sans que cela ne s’exprime. L’affection se manifeste dès lors que les deux copies du gène sont anormales.

Historique

La maladie de Fanconi a été décrite par le grand pédiatre Suisse Guido Fanconi (1892-1979). Il a décrit cette anémie, chez les enfants issus de vallées alpines. C’est une région marquée la présence fréquente de consanguinité (ce qui augmente la fréquence d’apparition des affections génétiques de transmission récessive). Cette dernière est favorisée par l’isolement géographique. La maladie a été au début caractérisée chez trois frères sous le nom d’anémie pernicieuse (un terme utilisé à l’époque pour qualifier les anémies qui ne répondent pas à un traitement par le fer).

Quels sont les symptômes de la maladie de Fanconi ?

L’anémie de Fanconi se manifeste sous plusieurs formes. Les symptômes varient d’un patient à un autre et les malformations peuvent affecter :

• L’appareil urogénital et les reins ;
• Les yeux ;
• Le squelette, une microcéphalie (le périmètre crânien en dessus de la normale) ou une anomalie des pouces, par exemple ;
• L’appareil auditif ;
• La peau : la présence des taches ;
• Le cœur ;
• Les poumons ;
• Le système nerveux central : moelle épinière et encéphale ;
• Les glandes endocrines.

Les principaux symptômes sont :

• Petite taille : elle débute lors de la vie utérine (retard de la croissance intra-utérin), les enfants naissent petits ;
• Malformation congénitale : ces malformations sont variables ; les plus fréquentes se retrouvent au niveau de la colonne radiale (anomalies des radius ou des pouces) et du visage (aspect particulier de la face et microcéphalie) ;
• Signes cutanés liés aux taches achromiques, aux taches café-au-lait et une mélanodermie ;
• Troubles de la fertilité : présents chez 50% des femmes et constants chez les hommes ;
• Microcéphalie, notamment le retard du développement intellectuel ou psychomoteur.

Les signes cliniques hématologiques surviennent vers l’âge de sept à huit ans. Les premiers symptômes restent des cytopénies (baisse du taux de cellules sanguines) : thrombopénie (baisse des plaquettes), neutropénie (baisses des globules blancs) ou anémie (baisses des globules rouges). Progressivement, une aplasie médullaire (disparition ou baisse des cellules souches hématopoïétiques, qui sont les sources des cellules sanguines) survient avant l’âge adulte. Cependant, il faut noter que plus l’âge augmente, plus l’aplasie médullaire est sévère, et favorise des infections répétées, puis une nécessité de perfusions.

Le risque d’avoir un cancer est plus prononcé chez les personnes souffrant de la maladie de Fanconi, que dans la population générale. À cet effet, les cancers surviennent à un âge jeune ainsi que chez les individus non exposés aux facteurs de risque classique, comme l’alcool et le tabac. La tumeur la plus observée chez les personnes atteintes de l’anémie de Fanconi est le cancer épidermoïde du cou et de la tête. Le cancer en question est cinq cents à sept cent fois plus présents chez les patients que dans la population générale. C’est pour cette raison qu’une surveillance rapprochée est faite aux patients, à partir de l’âge de dix ans.

De plus, les tumeurs spécifiques des parties génitales (principalement vulve, col utérin, vagin), restent élevées chez les personnes atteintes de cette affection génétique que dans la population générale. Ce type de cancers nécessite par conséquent un suivi systématique dès l’apparition des menstruations. En ce qui concerne les patients n’ayant pas reçu de greffes, l’apparition d’une leucémie (leucémie aiguë myéloblastique) est particulièrement observée.

Comment se déroule le diagnostic de cette affection ?

Le diagnostic de la maladie de Fanconi est particulièrement complexe, en raison de la variabilité et de la multitude de ces symptômes. C’est le cas, par exemple, des malformations congénitales (moins importantes à la naissance), qui peuvent passer inaperçues jusqu’à l’apparition des troubles hématologiques pendant l’enfance.

Toutefois, le diagnostic de l’anémie de Fanconi est axé sur quatre examens fondamentaux, qui s’avèrent tous indispensables pour la confirmation du diagnostic de l’affection :

• Test de cassures chromosomiques : ce test s’effectue dans un laboratoire de référence et, il a pour but de rechercher les cassures chromosomiques induites ou spontanées, par l’exposition des produits susceptibles de provoquer des cassures d’ADN (mitomycine C, caryolysine, diépoxybutane, cyclophosphamide) ; la plupart des patients sont anormaux à ce test ;
• Test FANCD2 : c’est un examen biochimique fait sur les fibroblastes cutanés (cellules de la peau) ou les globules blancs du sang ; pour ce test, c’est la modification d’une protéine cible de l’anémie de Fanconi, qui est mise en évidence ;
• Groupe de complémentation : il s’agit d’un test génétique, permettant d’identifier le gène à l’origine de la maladie ;
• Détermination des mutations génétiques : ce test génétique consiste à déterminer les mutations responsables de l’anomalie chez l’enfant malade et chez ses parents ; il nécessite souvent plusieurs mois et, peut même rester infructueux dans un contexte, où les mutations génétiques sont très rares.

Dans les familles à risque, un diagnostic prénatal ou un diagnostic préimplantatoire peuvent être proposés.

Diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal est effectué lorsque la famille le souhaite. Le résultat leur permet de demander une interruption de grossesse, dans le cas où l’enfant est atteint. Le diagnostic dans ce contexte peut être fait suivant plusieurs approches.

Recherche de cassure chromosomique

La recherche de cassure chromosomique sur le sang fœtal reste la première possibilité dans l’histoire. Elle se fait à partir d’un prélèvement de sang fœtal, plus précisément au niveau de la veine ombilicale. Cela s’effectue tardivement durant la grossesse et ne présente pas de risque pour la grossesse en cours.

Diagnostic moléculaire

Il est possible d’effectuer un diagnostic moléculaire dans les familles, où l’étude précise de la maladie de Fanconi a été faite, le gène responsable de l’affection a été identifié et les mutations à l’origine sont déterminées. Cet examen se fait à partir d’une biopsie de trophoblastes (placenta), mais ceci dès la seizième semaine d’aménorrhée.

Il faut noter que l’identification précise des mutations nécessite aussi un diagnostic préimplantatoire, pendant une procédure de fécondation in vitro.

Diagnostic préimplantatoire

Comme notifié précédemment, le diagnostic préimplantatoire se réalise dans le cas où la mutation a été identifiée de manière précise. À cet effet, il faut effectuer une fécondation in vitro puis, prélever une cellule au stade où l’embryon possède quatre cellules. Il faut maintenant procéder à une analyse génétique. Ensuite, vous devez réimplanter un embryon, dont vous êtes certain qu’il n’a pas été affecté.

Dans d’autres cas, il est possible de faire ce qu’on appelle le double tri. Il consiste à sélectionner un embryon non touché et identique, en terme HLA (Antigènes des leucocytes humains), à un enfant affecté de la fratrie et qui, est candidat à une greffe de moelle. Ce type de procédure est souvent celui préféré par les familles, lorsqu’il est possible. Néanmoins, l’âge de la mère doit être pris en compte, puisqu’à partir d’un âge donné, il est difficile d’avoir assez d’ovocytes pour que cette approche soit effective.

Quels traitements pour la maladie de Fanconi ?

Du fait de la variabilité des symptômes de la maladie de Fanconi, le traitement des patients est fonction de chaque cas. Autrement dit, chaque catégorie de symptômes nécessite une prise en charge spécifique.

Traitements en cas de troubles hématologiques

La prise en charge des troubles hématologiques est basée sur plusieurs axes.

• Traitement oral par des hormones androgènes : il permet de corriger la pancytopénie et, fonctionne de façon variable suivant les patients puis, son effet est limité dans le temps. Ce traitement peut aussi occasionner des troubles hépatiques (ictères) ;
• Transfusions de plaquettes et/ou de globules rouges : elles atténuent la thrombopénie et l’anémie ;
• Traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques : cela favorise la mise en place des cellules sanguines ;
• Greffe de moelle osseuse (greffe de cellules souches hématopoïétiques) : elle permet de prendre en charge les troubles hématologiques. Toutefois, elle augmente le risque de développement des cancers. Le greffon à utiliser peut être issu de la moelle osseuse d’une sœur ou d’un frère ou même d’un donneur volontaire.

Traitements en cas d’autres troubles

Dès le plus jeune âge, on peut recommander des interventions chirurgicales pour le traitement des malformations des membres, surtout les pouces réduits ou absents. L’objectif visé à travers cette chirurgie est la fonctionnalité des membres. La maladie de Fanconi entraîne une atrophie des oreilles, qui peut être accompagnée de la surdité. Dès le diagnostic, les tests ORL s’effectuent systématiquement et cela permet de prescrire précocement un appareil auditif, ou même une chirurgie.

La microphtalmie liée à l’anémie de Fanconi, peut favoriser des troubles visuels, principalement de strabisme, de ptosis (affaissement des paupières) et de glaucomes. Les patients qui ont reçu la greffe de moelle osseuse, font face à un syndrome sec oculaire et à la cataracte. Tous ces troubles doivent être dépistés précocement, afin d’établir un plan de suivi et de traitement adéquat.

En ce qui concerne le bucco-dentaire, les traitements bucco-dentaires doivent être effectués avec plus de précautions, pour éviter les troubles hématologiques. Tous les éventuels troubles endocriniens (diabète, thyroïde) doivent faire l’objet de dépistage et être traités de manière convenable. Pour les patients qui présentent des troubles gastro-intestinaux en rapport avec des atrésies, des anomalies du tube digestif et des pathologies rénales en rapport avec des malformations, des interventions chirurgicales peuvent être faites, pour le traitement de leurs anomalies.

Lorsque le symptôme de la maladie génétique est un cancer de la sphère buccale et ORL, une bonne hygiène est indispensable pour prévenir ce risque. Il est recommandé de faire la vaccination contre le cancer du col de l’utérus, en cas de cancers gynécologiques (chez les jeunes patientes) et de s’exposer moins au soleil, en cas de cancers cutanés.