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Phénylcétonurie : Causes, Symptômes et Traitements

Les maladies génétiques sont généralement irréversibles et difficiles à gérer au quotidien. Parmi elles, se trouve la phénylcétonurie, qui s’avère être un trouble du métabolisme des acides aminés. C’est une maladie qui se manifeste dès l’enfance, par un handicap intellectuel avec des troubles cognitifs et du comportement. Des symptômes qui, peuvent gravement se compliquer lorsque le sujet n’est pas très tôt pris en charge. La phénylcétonurie est très présente dans les pays en développement. Quelles en sont les variantes et les causes ? Comment se manifeste cette maladie génétique ? Comment se passe le diagnostic de la phénylcétonurie et quel est le pronostic ? Découvrez ici, tout ce qu’il faut sur la phénylcétonurie.

La phénylcétonurie : Qu’est-ce que c’est ?

La phénylcétonurie est une affection d’origine génétique rare, qui est liée à un déficit en phénylalanine hydrolase. La phénylalanine hydrolase est une enzyme qui se charge de transformer la phénylalanine qui est un acide aminé, en tyrosine, un autre acide aminé. S’il arrive que cette transformation n’est pas faite, le premier acide aminé, en l’occurrence la phénylalanine, s’accumule dans le sang, et devient toxique pour le cerveau. C’est donc ce qui arrive en cas de phénylcétonurie, quand on ne la dépiste pas suffisamment tôt.

Autrement dit, la phénylcétonurie est causée par une accumulation progressive d’un composé toxique pour le cerveau. Alors, lorsqu’elle n’est pas traitée, elle peut créer des problèmes neurologiques et un retard mental.

La phénylcétonurie se manifeste chez le petit enfant qui a reçu de la part des parents, deux copies altérées du gène de la phénylalanine hydroxylase (avec une copie pour chaque parent). L’enfant est alors qualifié d’homozygote pour le gène de la phénylalanine hydroxylase. Par contre, ses parents qui possèdent une copie normale et une copie altérée dudit gène sont hétérozygotes. Ils ne développent donc pas la maladie, mais peuvent concevoir ensemble, plusieurs enfants malades. Le risque d’avoir un bébé souffrant de la phénylcétonurie est d’un sur 4 à chaque grossesse. Il faut retenir que la phénylcétonurie touche aussi bien les petites filles que les petits garçons.

Chez le petit enfant souffrant de phénylcétonurie, la toxicité de l’acide aminé dont l’accumulation altère le cerveau (c’est-à-dire la phénylalanine) n’apparaît qu’après la naissance. En réalité, cela s’explique par le fait que sa phénylalanine « excédentaire », est épurée par l’organisme de la mère, tant qu’il est encore relié à cette dernière par le placenta. Cependant, lorsqu’une jeune femme qui souffre de phénylcétonurie envisage une grossesse, elle doit impérativement se remettre au régime. Ceci, dans le but d’éviter que l’élévation de la phénylalanine dans son sang pendant la grossesse, passe par le placenta, pour altérer le cerveau de son fœtus (ce qui est possible même si le bébé n’est pas atteint de la maladie).

En effet, le traitement de cette maladie repose sur un régime alimentaire très strict et précis. Il doit commencer le plutôt possible et être poursuivi, pendant plusieurs années. Il est donc capital qu’on le dépiste précocement. Heureusement, la phénylcétonurie est depuis 1978, dépistée systématiquement quelques jours après la naissance du bébé, grâce à un test spécifique sur buvard. Lorsque ce test est positif, on met immédiatement en place un régime adapté, assurant ainsi un développement psychomoteur normal.

Les variantes de la phénylcétonurie

On distingue principalement deux formes de la maladie. Tout d’abord, nous avons les formes de phénylcétonurie qui nécessitent un traitement. Dans le cas de celles-ci, le taux de phénylalanine dépasse une valeur seuil. Il y a ensuite la forme modérée de la maladie ou encore hyperphénylalaninémie modérée permanente, qui ne nécessite qu’une surveillance.

Les causes de la phénylcétonurie

Vous l’aurez compris, la phénylcétonurie est causée par le déficit (autrement dit par l’absence ou par l’inefficacité) d’une enzyme qu’on appelle, phénylalanine hydroxylase. Cette dernière intervient dans l’utilisation et la dégradation des protéines que nous consommons. Ce déficit conduit donc à une accumulation progressive dans l’organisme d’un acide aminé, un composant des protéines, qui est appelé phénylalanine. Lorsqu’il est à haute dose, cet acide aminé est toxique pour le cerveau, et en particulier chez le fœtus, le bébé et le jeune enfant car chez ces derniers, le cerveau est encore en pleine croissance.

Pour en revenir à la cause réelle, il ne faut pas oublier que la phénylalanine est un acide aminé. En effet, les acides aminés sont les composants des protéines, qui représentent des molécules indispensables au bon fonctionnement de l’organisme humain. Certains parmi eux, sont présents dans l’alimentation, et sont qualifiés d’ « acides aminés essentiels ». La phénylalanine fait partie de ce dernier groupe. D’autres par contre sont produits par notre organisme, comme c’est le cas de la tyrosine, obtenue à partir de la transformation de la phénylalanine dans le foie. Une transformation qui nécessite l’intervention d’une enzyme en l’occurrence, la phénylalanine hydroxylase (PAH) et une autre molécule appelée la tétrahydrobioptérine (BH4).

Chez un sujet souffrant de phénylcétonurie, le gène phénylalanine hydroxylase PAH est anormal alors que, les gènes favorisent, entre autres, la production des molécules du même nom, autrement PAH. Cette déficience du gène conduit alors à une production insuffisante ou carrément à un dysfonctionnement de PAH. La phénylalanine ne peut être transformée en tyrosine sans l’enzyme PAH.

En outre, une partie de la phénylalanine en provenance de l’alimentation, est transformée grâce à l’intervention d’autres enzymes en phényl cétones, qui sont éliminés dans les urines. Toutefois, cet autre moyen qui permet d’éliminer la phénylalanine ne suffit pas à empêcher l’accumulation de celle-ci dans l’organisme. Elle finit donc par être toxique, principalement pour le cerveau.

De nombreuses anomalies du gène PAH capables d’être à l’origine de la phénylcétonurie existent. Le déficit en PAH, peut varier selon les cas, ce qui justifie les différentes formes de la maladie que l’on peut observer.

L’acide aminé phénylalanine qui est véhiculé par le sang, est capable d’entrer et de s’accumuler dans le cerveau. En ce qui concerne la toxicité cérébrale de cette molécule, plusieurs hypothèses tentent d’y trouver une explication cohérente. La première hypothèse consiste à dire que l’accumulation de la phénylalanine, empêcherait la formation des gaines de myéline (il s’agit d’une sorte d’isolant des fibres nerveuses) alors que, ces gaines sont essentielles à la transmission de l’influx nerveux.

Une autre hypothèse se penche en faveur d’une toxicité de la phénylalanine pour les neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs sont de petites molécules, qui permettent aux cellules nerveuses, de communiquer entre elles. Ces altérations seraient donc à la base du retard de développement, et des autres symptômes qu’on observe chez les personnes atteintes par la maladie. L’accumulation de la molécule de phénylalanine peut entraîner non seulement un retard mental irréversible mais aussi, une épilepsie ou encore d’autres problèmes neurologiques.

Répartition au niveau mondial de la phénylcétonurie

Le nombre de cas de la maladie de phénylcétonurie varie beaucoup selon les régions du globe. En moyenne, les chiffres varient d’une naissance sur 27000 à une naissance sur 2600. Elle est beaucoup plus répandue en Islande, Irlande et Turquie. Par contre, la phénylcétonurie reste très rare en Finlande et en Thaïlande. Chaque année en France, ce sont près de 50 petits qui en sont atteints, ce qui équivaut à 1 naissance sur 17 000. L’hyperphénylalaninémie modérée permanente est une forme moins fréquente de la maladie. Elle n’apparaît que chez un nouveau-né sur 27 000.

Symptômes de la phénylcétonurie

La majorité des enfants atteints d’une phénylcétonurie sont normaux à la naissance, sauf parfois une somnolence ou une perte d’appétit. Les symptômes ne se développent que lentement, sur plusieurs mois, au fur et à mesure que la phénylalanine s’accumule. Le principal symptôme d’une phénylcétonurie non prise en charge est un handicap intellectuel profond, qui peut devenir sévère. Les enfants malades présentent également une hyperactivité extrême, des psychoses ou encore des troubles de la marche.

Par ailleurs, ils dégagent souvent une odeur corporelle désagréable, semblable à une odeur de souris. Une situation bien gênante, qui est due à la présence d’acide phénylacétique (un produit de dégradation de la phénylalanine) dans leur urine et leur sueur. Ils ont aussi tendance à avoir des cheveux, une peau et des yeux bien plus clairs que ceux des autres membres de la famille qui ne sont pas touchés.

En effet, cette différence est due à la quantité plus ou moins importante de tyrosine, à partir de laquelle les pigments de la peau (la mélanine) sont produits. Certains parmi eux, peuvent même développer une éruption semblable à l’eczéma infantile.

Dès que le patient atteint l’âge adulte, son organisme tolère mieux l’élévation du taux de phénylalanine. Les patients adultes ont alors une vie quotidienne tout à fait normale. Cependant, certains troubles peuvent encore apparaître parfois. Parmi ceux-ci, nous pouvons citer l’agressivité, l’irritabilité, des troubles de la mémoire, des tremblements, troubles de l’attention ou dans certains cas très rares, des troubles neurologiques plus sévères. Ce dernier symptôme ne survient que dans les cas où le régime alimentaire recommandé est trop mal suivi.

Il faut retenir que le moment à partir duquel le diagnostic a été posé et celui à partir duquel la prise en charge la prise en charge a démarré, détermine grandement le développement ou non des symptômes. En effet, plus le diagnostic va être tardif, moins le mal et ses symptômes seront réversibles. Alors, les personnes adultes atteintes et non traitées peuvent avoir un déficit intellectuel important et profond.

Les patients pour lesquels le diagnostic n’a pas été posé dès l’enfance et qui n’ont pas été traités avant l’âge adulte, développent de nombreux symptômes de la maladie. Ces symptômes touchent essentiellement le système nerveux. Ainsi, déjà vers le 3è ou 4è mois, le petit enfant peut déjà présenter des troubles du comportement comme une agressivité, une hyperactivité ou même des difficultés à interagir avec son environnement ou autrui. Son périmètre crânien peut être réduit, et démontrer ainsi un développement cérébral insuffisant.

C’est ce qui justifie le fait que l’enfant ait un déficit intellectuel et moteur important. Par exemple, un tel petit enfant peut avoir du retard pour s’asseoir, se mettre debout, marcher, pour tenir sa tête, attraper des objets ou même parler.

En France, la plupart des petits patients qui souffrent de phénylcétonurie ne développent aucun symptôme puisque le dépistage de la maladie se fait systématiquement à la naissance. En effet, lorsque le diagnostic est posé et que la maladie est mise en évidence, les enfants sont mis sous traitement dès leur 10ème jour de vie. Aux États-Unis et dans beaucoup d’autres pays développés, tous les nouveaux bébés sont dépistés 24 à 48 heures après la naissance pour la phénylcétonurie, au moyen des examens sanguins. On mesure directement les taux de phénylalanine dans le sang pour confirmer les résultats anormaux.

Diagnostic de la phénylcétonurie

Le diagnostic de la phénylcétonurie se fait par un dépistage néonatal systématique. Celui-ci consiste en la vérification du taux de phénylalanine chez le nouveau-né, au moyen des examens sanguins. Ce taux de phénylalanine dans le sang, qui est aussi qualifié de phénylalaninémie, s’exprime soit en en milligrammes par décilitres de sang (mg/dl), soit en micromoles par litre (umol/l), selon les laboratoires. C’est le taux de phénylalanine mesuré qui détermine la forme de phénylcétonurie dont est atteint le sujet.

Lorsqu’il s’agit de phénylcétonurie classique, les bébés ont souvent des taux de phénylalanine supérieurs à 20 mg/dL (soit 1,2 mM/L). Par contre, les nouveaux nés qui présentent des déficits partiels ont le plus souvent des taux de phénylalanine, compris entre 10 et 20 mg/dL, sous un régime normal : c’est la forme atypique de la phénylcétonurie. La dernière forme qui est l’hyperphénylalaninémie modérée permanente (HMP), se caractérise par un taux sanguin inférieur à 10 mg/dl.

Il faut savoir que les taux de phénylalanine, supérieurs à 6 mg/dL imposent déjà un traitement. En outre, distinguer les autres variantes de la phénylcétonurie classique nécessitera une analyse des mutations. Cette dernière permet d’identifier les mutations bénignes du gène.

Le déficit en BH4 se distingue des autres variantes de phénylcétonurie par des concentrations élevées de néoptérine et de bioptérine dans l’urine, le LCR, le sang ou dans ces 3 liquides. Il est possible que des tests génétiques soient utilisés, pour déterminer la variante dont il est question. Cette différence est capitale pour la suite et réussir à la déterminer, l’est encore plus. Ainsi, il est capital que le profil urinaire en bioptérine, soit déterminé systématiquement lors du diagnostic initial. Puisque, le traitement standard de la phénylcétonurie n’aidera pas à prévenir les lésions neurologiques.

Les bébés qui ont des antécédents familiaux de la maladie, peuvent théoriquement bénéficier du diagnostic avant même la naissance. Un diagnostic qui se fait au moyen des études de mutation sur prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse.

Comme mentionné plus haut, le dépistage de la phénylcétonurie en France se fait dès la naissance, puisque le taux de phénylalanine sanguin est systématiquement mesuré à 3 jours de vie. C’est le médecin Guthrie, qui a mis au point ce test et lui a donné ce nom. Le test de Guthrie consiste à prélever quelques gouttes de sang, généralement au niveau du talon du nouveau-né. Celles-ci sont ensuite envoyées au laboratoire d’analyses, pour vérifier le taux de phénylalanine. Ainsi, plus de 2 000 nourrissons ont été dépistés, puis traités depuis 1970.

Le pronostic

Le pronostic est un aspect capital en matière de santé et il l’est encore plus, lorsqu’il est question d’une maladie génétique. Dans le cas de la phénylcétonurie, il faut retenir qu’un traitement adéquat, démarré dans les premiers jours de la vie, prévient les manifestations graves de la maladie. Toutefois, les déficits cognitifs légers ainsi que des problèmes de santé mentale peuvent encore apparaître, même avec un bon contrôle alimentaire. Aussi, faut-il retenir que le traitement démarré après 2 ou 3 années, ne peut être efficace que, pour contrôler l’hyperactivité extrême et les convulsions résistantes au traitement contre l’épilepsie.

Les fœtus dont les mères souffrent d’une phénylcétonurie mal contrôlée (autrement dit, présentent des taux de phénylalanine élevés) pendant la grossesse, courent lorsqu’ils naîtront, un grand risque de microcéphalie et de retard psychomoteur.

Le traitement de la phénylcétonurie

La plupart des sujets atteints de la phénylcétonurie sont traités par un régime alimentaire pauvre en phénylalanine. Le but de cette restriction alimentaire est de contrôler rigoureusement l’apport en phénylalanine de manière à ce qu’il ne devienne pas excessif et toxique. Cette restriction alimentaire est débutée dès que le diagnostic est posé, et doit être poursuivie toute la vie. Il faut tout d’abord souligner que toutes les protéines naturelles contiennent environ 4% de phénylalanine. Ainsi, les aliments de base qui doivent composer ce régime sont :

  • Les aliments naturels qui ont une faible teneur en protéines comme les légumes, les fruits et certains céréales ;
  • Les mélanges d’acides aminés élémentaires sans phénylalanine ;
  • Les hydrolysats de protéines, qui sont traités pour éliminer la phénylalanine.

Les exemples de produits sans phénylalanine que vous pouvez trouver sur le marché comprennent les produits suivants :

  • XPhe Maxamaid chez l’enfant de 1 à 8 ans ;
  • PKU Anamix chez les nourrissons ;
  • Phenex-1 et Phenex-2 ;
  • XP Maxamum (chez l’enfant de > 8 ans) ;
  • Pku 1, pku 2, et pku 3 ;
  • Phenyl-free 1 et Phenyl-Free 2 ;
  • PKU Lophlex LQ ;
  • PhenylAde (variétés) ;
  • Phlexy-10 (formulations multiples).

En effet, il faut une certaine quantité de phénylalanine pour la croissance et le métabolisme. C’est pour satisfaire cette exigence qu’il est recommandé de donner au patient, des aliments à faible teneur en protéines ou encore des quantités mesurées de protéines naturelles de lait.

Cependant, vous conviendrez avec nous, qu’une surveillance fréquente des taux de phénylalanine plasmatique est nécessaire. Les taux de phénylalanine recommandés chez tous les enfants varient entre 2 mg/dL et 6 mg/dL (120 à 360 micromoles/L). La planification et la prise en charge diététique doivent déjà commencer chez la femme atteinte, en âge de procréer avant la grossesse, afin d’ assurer un bon pronostic à l’enfant. Le recours à la méthode de supplémentation en tyrosine se fait de plus en plus parce que, la tyrosine est un acide aminé essentiel pour les patients qui souffrent d’une phénylcétonurie. Par ailleurs, tous les sujets qui présentent une déficience en phénylalanine hydroxylase doivent essayer la saproptérine pour en juger des bénéfices.

Lorsqu’on se retrouve face à un cas de déficit en BH4, le traitement du patient comprend également la prise de la tétrahydrobioptérine, à raison d’1 à 5 mg/kg par voie orale 3 fois/jour. En cas de déficit en dihydroptéridine réductase, le traitement comprend le lévodopa, carbidopa, 5-OH tryptophane et acide folinique 10 à 20 mg par voie orale, 1 fois/jour. Néanmoins, les objectifs et l’approche du traitement des patients qui présentent ces déficits, sont les mêmes que ceux du traitement de la phénylcétonurie.

Comment doit concrètement se dérouler le régime alimentaire ?

Le régime doit être pris très au sérieux. Les parents peuvent faire appel à un diététicien pour les aider à mettre en place un régime adapté.

En effet, dès la naissance, ce régime consiste à arrêter l’alimentation classique au sein ou au biberon dès le diagnostic. Le nouveau-né ne doit recevoir qu’un mélange composé d’acides aminés sans phénylalanine, de lipides, de sucres, de vitamines et minéraux. Dès qu’un taux de phénylalanine satisfaisant sera atteint dans l’organisme de l’enfant, la phénylalanine peut être réintroduite en quantité contrôlée, en plus du mélange. Ce contrôle de l’alimentation de votre enfant doit être très rigoureux jusqu’à ce qu’il atteigne 10 ans d’âge. Passé cet âge, votre enfant sera plus libre de manger ce qu’il veut, mais vous devez tout de même poursuivre sa surveillance. Il est recommandé aux sujets atteints de ce mal, de continuer à prendre des mélanges d’acides aminés durant toute leur vie.

Lorsqu’elles sont enceintes, les femmes sont appelées à reprendre un régime très strict. Il est possible de prendre le médicament appelé dichlorohydrate de saproptérine, qui a montré son efficacité chez un petit nombre de patients. Il a permis à ces derniers de suivre un régime beaucoup moins strict, voire aucun.

Conséquences de la phénylcétonurie sur la vie scolaire

Lorsqu’elle est bien traitée, la phénylcétonurie n’a de retentissement ni sur les activités physiques et sportives, ni sur les apprentissages scolaires. L’élève qui en est atteint peut bel et bien et doit donc poursuivre une scolarité normale. Certains sujets souffrant de phénylcétonurie peuvent cependant, faire preuve d’une certaine lenteur ou des troubles de l’attention. Dans ces cas de figure, l’aménagement d’un tiers temps peut parfois être envisagé.

Il est toutefois capital que tout soit mis en place afin de permettre à l’élève atteint par la maladie, de suivre son régime sans écart et de prendre son mélange d’acides aminés, aux heures indiquées par la famille.

La phénylcétonurie est une maladie génétique causée par l’une des nombreuses mutations du gène, qui conduisent à un déficit ou une absence de la phénylalanine hydroxylase dans l’organisme. Une déficience qui entraîne une accumulation de la phénylalanine alimentaire, devenant toxique principalement pour le cerveau. C’est donc un syndrome clinique qui peut se compliquer s’il n’est pas vite diagnostiqué et traité. Le traitement de la phénylcétonurie repose sur une restriction alimentaire en phénylalanine, à vie. S’il commence à la naissance, le traitement prévient de nombreuses manifestations de la maladie. Cependant, une surveillance fréquente des taux de phénylalanine plasmatique est toujours nécessaire bien que le pronostic soit excellent sous traitement.

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